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Quantitative Analyse der Belegung und Selektivität kovalenter niedermolekularer Wirkstoffziele
Kovalente Medikamente wirken hauptsächlich durch die Bildung kovalenter Bindungen mit bestimmten Aminosäureresten auf Zielproteinen wie Cystein, Lysin und Serin. Aspirin ist eines der frühesten bekannten kovalenten Arzneimittelmoleküle. Darüber hinaus weisen viele Naturstoffe kovalente Eigenschaften auf, beispielsweise Oridonin, das eine entzündungshemmende Bioaktivität aufweist. In den letzten Jahren haben kovalente zielgerichtete Medikamente bei Pharmaunternehmen zunehmend an Aufmerksamkeit gewonnen. Bisher wurden mindestens sechs kovalente Medikamente, die auf Kinasen abzielen, von der FDA zugelassen, darunter Ibrutinib, das auf die BTK-Kinase abzielt.
Bei der Entdeckung kovalenter Wirkstoffziele in Zellen oder Geweben ist die chemische Modifikation aktiver kleiner Moleküle durch Einführung von Reportergruppen (wie Biotin oder bioorthogonale Gruppen) eine wirksame Strategie. Diese Modifikation ermöglicht unter Beibehaltung der ursprünglichen Aktivität des Moleküls die direkte Erfassung interagierender Proteinziele in lebenden Zellen oder Geweben. Viele aktive Moleküle lassen sich jedoch nur schwer chemisch modifizieren, oder die nach der Reaktion mit Aminosäureresten gebildeten Produkte sind instabil, sodass sie für die massenspektrometrische Detektion ungeeignet sind. Um diese Herausforderungen zu meistern, bietet ChomiX eine Lösung: Identifizierung von Modifikationsstellen durch kompetitive Markierung mit Aminosäure-spezifischen Sonden.
Technische Plattform
Im Mittelpunkt unserer Technologieplattform steht eine universelle, für Aminosäuren spezifische chemische Sonde. Wenn ein aktives kleines Molekül mit einem Aminosäurerest reagiert und die Bindungsstelle besetzt, erzeugt diese universelle chemische Sonde einen signifikanten Signalunterschied für diese Bindungsstelle im Vergleich zu leeren Kontrollproben. Indem wir diese Unterschiede in den Markierungssignalen erkennen, können wir genaue Informationen über die Zielproteine und Aminosäurereste des aktiven Moleküls erhalten, einschließlich erwarteter (On-Target) und potenzieller Off-Target-Proteine. Diese Technologieplattform bietet solide Unterstützung für die Zielerkennung kovalenter Arzneimittel und die Erforschung der Wirkmechanismen von Arzneimitteln.
Unsere Vorteile
1. Technische Exzellenz: Erfahrenes Team, erstklassige Fachzeitschriftenpublikationen und maßgebliche Branchendienstleistungen.
2. Kernpatenttechnologie: Exklusive Patente und fortschrittliche Hardware zur Unterstützung der frühen Arzneimittelentwicklung.
3. One-Stop-Service: Umfasst Sondendesign, Synthese, Zielerkennung, bioinformatische Analyse und zeitnahes Fortschrittsfeedback zur Kundenzufriedenheit.
4. Strenges Qualitätsmanagement: Die ISO9001-Zertifizierung gewährleistet vertrauenswürdige und authentische Berichte.
Unser Service
| Projekt | Quantitative Analyse der Belegung und Selektivität kovalenter niedermolekularer Wirkstoffziele |
| Probe | Reines Protein, Zelllysat, lebende Zellen, erkranktes Gewebe, Blut, Bakterien, Pflanzengewebe |
| Hardwareplattform | Berührungsloser Ultraschall-Zellpulverisierer, ChemiDoc MP-Bildgebungssystem, Orbitrap Fusion Lumos Tribrid/Orbitrap Exploris 480/Q Exactive HF-X/timsTOF Pro 2 Massenspektrometer |
| Projektdauer | 2-4 Wochen |
| Leistungen | Projektbericht (einschließlich experimenteller Verfahren, Datenanalysediagramme, Ergebnisse der bioinformatischen Analyse) |
| Preis | Klicken Sie hier, um sich zu beraten |
Fallstudie
AMG510, entwickelt von Amgen, ist das weltweit erste gezielte Medikament gegen mutierte KRAS-G12C-Tumoren. Dieses Projekt zielt darauf ab, seine Zielspezifität und -selektivität in entsprechenden mutierten Zellen zu überprüfen. Mit der DIA-ABPP-Plattform von Chomix haben wir die kovalenten Ziele von AMG510 in Zellen bis auf die Ebene der Aminosäurereste umfassend gescreent.
Experimentelle Daten zeigen, dass in vier wiederholten Experimenten an NCI-H358-Zellen insgesamt 16.992 Cysteinreste von 5.768 Proteinen systematisch analysiert wurden. Unter der Behandlung mit 1 μM AMG510 zeigte die KRAS_C12-Stelle signifikante Veränderungen, während KRAS_C80 unbeeinflusst blieb, was einen starken Beweis für die hohe Spezifität von AMG510 gegenüber der KRAS-G12C-Mutantenstelle liefert (markiert mit einem Sternchen, das die angestrebte Cysteinreststelle anzeigt).
