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Wechselwirkungen zwischen kleinen Molekülen und Proteinen
Als direkte Teilnehmer und Ausführende von Lebensaktivitäten stellen Proteine entscheidende Ziele für die Krankheitstherapie dar. Arzneimittel mit kleinen Molekülen (organische Verbindungen, typischerweise mit einem Molekulargewicht von weniger als 1000 Da) üben wirksame therapeutische Wirkungen aus, indem sie die Aktivitäten, Häufigkeiten und Wechselwirkungen von Proteinen fein modulieren. Zu den gängigen niedermolekularen Arzneimitteln gehören Naturprodukte und deren Derivate (z. B. pflanzliche Monomere) sowie chemisch synthetisierte Arzneimittel. Beim Eintritt in den menschlichen Körper üben diese Medikamente ihre therapeutische Wirkung aus, indem sie an Zielproteine innerhalb der Zellen oder von außen binden. Daher ist das Verständnis, wie niedermolekulare Arzneimittel an Zielproteine binden, bei der Arzneimittelentwicklung besonders wichtig, insbesondere in komplexen physiologischen Umgebungen wie lebenden Zellen, Blut und erkrankten Geweben. Eine eingehende Analyse der Wechselwirkung zwischen niedermolekularen Arzneimitteln und Proteinen ermöglicht nicht nur die genaue Identifizierung von Arzneimittelzielen, sondern deckt auch die molekularen Mechanismen der Arzneimittelwirkung und mögliche Nebenwirkungen außerhalb des Ziels auf. Darüber hinaus verspricht es die Entdeckung neuer therapeutischer Ziele und damit die Bereitstellung umfassenderer Strategien für die Behandlung von Krankheiten.
Neben niedermolekularen Arzneimitteln sind auch endogene niedermolekulare Metaboliten in Organismen wie ATP, Cholesterin, Gallensäuren, Arachidonsäure und Retinsäure an der Regulierung vieler wichtiger Signalwege und Proteinaktivitäten beteiligt, indem sie mit Proteinen, einschließlich Transportproteinen und Membranen, interagieren Rezeptoren, Transkriptionsfaktoren und Stoffwechselenzyme. In den letzten Jahren hat sich die Interaktion zwischen Metaboliten der Darmmikrobiota und Wirtszellen zu einem Forschungsschwerpunkt entwickelt. Daher ist eine gründliche Untersuchung und Kartierung der Interaktionsnetzwerke zwischen Metaboliten und Proteinen in zellulären Umgebungen, insbesondere im Krankheitszustand, von erheblicher Bedeutung für das Verständnis von Lebensprozessen und die Behandlung von Krankheiten.
Die chemische Proteomik als bedeutender Zweig der chemischen Biologie wird mittlerweile in großem Umfang in der Proteinfunktionsforschung, der Identifizierung kleiner Moleküle für Arzneimittelziele und dem Screening neuer Arzneimittelstrukturen eingesetzt. Diese technologische Plattform nutzt eine Vielzahl funktional unterschiedlicher chemischer Sonden in Kombination mit Proteomik und zielt darauf ab, die Interaktionsmechanismen zwischen kleinen Molekülen und Proteinen unter physiologischen Bedingungen (wie lebenden Zellen, Blut, Gewebe usw.) aufzuklären. Es ist erwähnenswert, dass im Vergleich zu gereinigten Proteinsystemen die Verwendung lebender Zellsysteme ein Hauptmerkmal der chemischen Proteomik ist. Es ermöglicht eine realistische Darstellung der Verteilung von Zielen für niedermolekulare Arzneimittel, endogene Metaboliten usw. innerhalb komplexer Proteome, sogar bis auf die Ebene der Aminosäurereststellen.
Chomix bietet professionelle Analysedienste für Wechselwirkungen zwischen kleinen Molekülen und Proteinen, die es Ihnen ermöglichen, tiefer in potenzielle Wirkstoffziele einzutauchen und Ihr Verständnis der molekularen Mechanismen und potenziellen Nebenwirkungen von Arzneimitteln zu verbessern. Unser Expertenteam verfügt über umfangreiche Erfahrung in der chemischen Proteomikforschung und wählt für Sie die am besten geeigneten und zuverlässigsten Methoden aus, sodass Sie keine Bedenken hinsichtlich technischer Herausforderungen haben und Ihre Forschung mühelos voranbringen können.
Technischer Service
1. Identifizierung direkter Ziele für nichtkovalente kleine Moleküle
Die meisten niedermolekularen Arzneimittel interagieren mit Zielproteinen durch nichtkovalente Bindung und bilden über Wasserstoffbrücken, π-π-Stapelung, hydrophobe Wechselwirkungen usw. dynamische und reversible Wechselwirkungen mit Aminosäureresten in Bindungstaschen. Daher ist eine stabile Anreicherung und Isolierung der gebundenen Proteine möglich Nichtkovalente niedermolekulare Arzneimittel aus komplexen Proteomen stellen erhebliche Herausforderungen dar. Um dieses Problem anzugehen, hat Chomix eine Plattform zur Zielidentifizierung in der chemischen Proteomik entwickelt, die auf Photosonden basiert. Diese Plattform erfasst die dynamische Bindung zwischen kleinen Molekülen und Proteinen in lebenden Zellen genau und erreicht eine Trennung und Anreicherung, wodurch direkte Ziele für nichtkovalente kleine Moleküle auf proteomischer Ebene umfassend identifiziert werden.
2. Identifizierung von Bindungstaschen für nichtkovalente niedermolekulare Arzneimittel
Bei der Entwicklung von Arzneimitteln mit kleinen Molekülen ist es entscheidend, zunächst die Bindungsinformationen zwischen dem Arzneimittel und dem Protein zu bestimmen und dann anzugeben, an welche spezielle Tasche auf der Proteinoberfläche das Arzneimittel bindet und wie es bindet. Diese Informationen sind für die spätere Optimierung der Arzneimittelstruktur von entscheidender Bedeutung. Zusätzlich zu den klassischen Ansätzen der Strukturbiologie hat Chomix auch eine fortschrittliche Technologieplattform für chemische Proteomik entwickelt, die auf hochauflösender Massenspektrometrie basiert. Diese Plattform kann Bindungspeptide für nichtkovalente niedermolekulare Arzneimittel auf Protein- und sogar Zellebene identifizieren und so dazu beitragen, dieses kritische Problem in der frühen Arzneimittelentwicklung anzugehen.
3. Quantitative Analyse der Belegung und Selektivität kovalenter niedermolekularer Wirkstoffziele
Kovalente Arzneimittel beziehen sich auf Arzneimittel, die stabile kovalente Bindungen mit Aminosäureresten an Bindungstaschen von Zielproteinen eingehen, wie z. B. solche, die an Cystein, Lysin, Serin usw. binden. Zu den gängigen kovalenten Arzneimitteln gehören Aspirin, Osimertinib, Zebularin sowie Naturprodukte wie Artemisinin und Artesunat. In lebenden Zellen können kovalente Medikamente stabil an bestimmte Aminosäurereste von Zielproteinen binden und diese besetzen. Unter Ausnutzung dieser Eigenschaft hat Chomix erfolgreich eine Plattform für chemische Proteomik entwickelt, die auf einer universellen Sonde basiert. Diese Plattform ermöglicht eine quantitative Analyse der Zielstellenbelegung für kovalente niedermolekulare Arzneimittel bis hin zur Ebene der Aminosäurereste. Darüber hinaus kann es durch die Analyse der Belegungsinformationen für über 10.000 Aminosäurereststellen die Zielselektivität bei unterschiedlichen Arzneimittelkonzentrationen bestimmen und so wichtige Hinweise für die frühe Arzneimittelentwicklung liefern.
4. Identifizierung und Selektivitätsanalyse von Proteinabbauzielen
Als neuartige Arzneimittelart unterscheiden sich Proteolysis Targeting Chimeras (PROTACs) von herkömmlichen niedermolekularen Inhibitoren oder Aktivatoren. Sie untergraben das herkömmliche „belegungsgesteuerte“ Entwicklungskonzept in der medizinischen Chemie, indem sie das endogene Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) nutzen, um krankheitsverursachende Proteine gezielt abzubauen, insbesondere solche, die als „nicht behandelbare“ Ziele gelten. Daher ist die quantitative Identifizierung von Proteinabbau-Arzneimittelzielen und deren Selektivität auf der gesamten Proteomebene von entscheidender Bedeutung für die frühe Entwicklung solcher Arzneimittel. Chomix hat erfolgreich verschiedene quantitative chemische Proteomik-Technologieplattformen entwickelt, die in der Lage sind, über 5.000 Proteine in einzelnen Zelllinien qualitativ und quantitativ zu analysieren und so eine umfassende und tiefgehende Analyse der Zielselektivität zu ermöglichen.
