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Chemoproteomisches Profiling von Proteinzielen für nichtkovalente niedermolekulare Arzneimittel
Nichtkovalente Wechselwirkungen wie Wasserstoffbrückenbindungen und π-π-Stapelung können durch Proteindenaturierung gestört werden. Um dieser Herausforderung zu begegnen, nutzt die ChomiX-Plattform die Photoaffinitätsmarkierung, eine bewährte Technik zur präzisen Anbringung „chemischer Markierungen“ an der aktiven Stelle eines Proteins. Darüber hinaus wandelt die innovative chemische In-situ-Vernetzungsstrategie von ChomiX vorübergehende nichtkovalente Proteininteraktionen in kovalente und dauerhafte chemische Bindungen um. Durch die Verwendung einer chemischen Sonde, die sowohl mit Photoaffinität als auch mit bioorthogonalen Einheiten funktionalisiert ist, hat die Chemoproteomik-Plattform von ChomiX ihre Wirksamkeit beim erfolgreichen Herausfischen von Proteinzielen in Zelllysaten, Geweben und lebenden Zellen unter Beweis gestellt. Das Spektrum der in der Plattform eingesetzten bioaktiven niedermolekularen Arzneimittel umfasst eine Vielzahl von Verbindungen, darunter endogene Metaboliten, Naturstoffe und nichtkovalente synthetische Moleküle.
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Kompetitive chemoproteomische Profilierung von Proteinzielen für kovalente niedermolekulare Arzneimittel
Ähnlich wie bei nichtkovalenten Arzneimitteln wurde die direkte Pulldown-Strategie unter Verwendung chemischer Sonden, die mit Reportergruppen funktionalisiert sind, auch für kovalente niedermolekulare Arzneimittel erfolgreich demonstriert. Es ist jedoch zu beachten, dass einige kovalente Arzneimittel aufgrund des Verlusts der Bioaktivität oder der Unzugänglichkeit für die Synthese chemische Modifikationen nicht vertragen. Darüber hinaus ist die gebildete kovalente Bindung während der MS-Detektion normalerweise instabil.
Die kompetitive chemoproteomische Strategie ist eine ideale Alternative, die eine universelle aktivitätsbasierte Sonde zur Proteinmarkierung verwendet. Es wurden spezielle chemische Sonden entwickelt, die mit Cystein-, Lysin-, Serin- und Histidinresten reagieren. Im Prinzip kann der Aminosäurerest, sobald er von einem kovalenten kleinen Molekül besetzt ist, nicht mehr durch die Sonde markiert werden. Dadurch konnten die ON- und OFF-Targets durch diese kompetitive Strategie mit der Aminosäureauflösung umfassend identifiziert werden.
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Chemoproteomische Entdeckung neuer Leitstrukturen für nicht behandelbare Ziele
Chemoproteomische Entdeckung neuer Leitstrukturen für nicht behandelbare Ziele Technischer Hintergrund Derzeit sind von der FDA zugelassene Medikamente nur auf etwa 800 Proteine ausgerichtet, und eine große Anzahl krankheitsbezogener Ziele ist „nicht behandelbar“. Denn derzeit basieren die meisten Technologien auf gereinigten Proteinen. Das Aufkommen der Chemproteomik hat die Arzneimittelforschung von gereinigten Proteinen bis hin zu lebenden Zellen revolutioniert. Es ist in der Lage, die Wechselwirkungen zwischen kleinen Molekülen und ... quantitativ zu analysieren.
