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Al igual que con los fármacos no covalentes, la estrategia de extracción directa mediante el uso de sondas químicas funcionalizadas con grupos informadores también se ha demostrado con éxito para fármacos covalentes de moléculas pequeñas.Sin embargo, cabe señalar que algunos fármacos covalentes son intolerantes a las modificaciones químicas debido a la pérdida de bioactividad o a la inaccesibilidad sintética.Además, el enlace covalente formado suele ser inestable durante la detección de MS.

La estrategia quimioproteómica competitiva es una alternativa ideal, que utiliza una sonda universal basada en actividad para el etiquetado de proteínas.Se han desarrollado sondas químicas específicas para reaccionar con residuos de cisteína, lisina, serina e histidina.En principio, una vez ocupado por una pequeña molécula covalente, la sonda no puede marcar el residuo de aminoácido.Como resultado, los objetivos ON y OFF podrían identificarse de manera integral mediante esta estrategia competitiva con la resolución de aminoácidos.