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Identificación de bolsillos de unión para fármacos de moléculas pequeñas no covalentes
En el proceso de desarrollo de fármacos de moléculas pequeñas, comprender el modo de unión entre los fármacos y las proteínas diana es crucial para dilucidar los mecanismos de los fármacos y guiar la posterior optimización estructural. Las técnicas de biología estructural como la cristalografía de rayos X, la microscopía crioelectrónica (crio-EM) y la resonancia magnética nuclear (RMN) se han convertido en herramientas clave para determinar modelos de unión de fármacos. En particular, las estructuras cocristalinas de fármaco-proteína de alta resolución han facilitado enormemente la optimización de la estructura del fármaco.
Sin embargo, la elucidación de la estructura de las proteínas, especialmente para objetivos de proteínas de membrana como los GPCR y los canales iónicos, ha sido un desafío enorme en la investigación de las ciencias biológicas. Este proceso implica múltiples pasos que incluyen la expresión y purificación de proteínas, la detección de las condiciones para la cristalización de proteínas del fármaco, la recopilación y el análisis de datos de cristales, que no solo requieren mucho tiempo sino también costosos.
A nivel celular, estudiar directamente el modo de acción entre los fármacos y las proteínas diana puede ayudar a evitar cambios en la estructura de las proteínas durante la purificación y resultados falsos positivos que pueden surgir de sistemas tampón artificiales y altas concentraciones de fármacos y proteínas. Chomix se compromete a brindar servicios integrales, utilizando tecnologías avanzadas para abordar los desafíos de determinar la interacción entre medicamentos de molécula pequeña y proteínas diana de las células, brindando así un sólido soporte técnico para los esfuerzos de desarrollo de medicamentos de los clientes.
Plataforma Técnica
Chomix proporciona servicios de proteómica química utilizando sondas químicas fotorreactivas biológicamente activas (con actividad similar a las moléculas de fármacos). Estas sondas se incuban con células o tejidos relevantes para enfermedades en concentraciones de fármacos fisiológicamente relevantes, seguidas de una tecnología de fotoentrecruzamiento rápido in situ para convertir las interacciones no covalentes entre las sondas de moléculas de fármacos y las dianas proteicas en interacciones covalentes. Posteriormente, a través de pasos como el enriquecimiento de la proteína objetivo, la digestión enzimática para liberar segmentos peptídicos no modificados y el enriquecimiento selectivo de segmentos peptídicos modificados con sonda de molécula de fármaco, combinados con espectrometría de masas de alta resolución de biomoléculas, se puede determinar rápidamente la información de la secuencia peptídica. Por último, se emplean herramientas de acoplamiento molecular para obtener rápidamente modelos de unión de fármacos con proteínas diana, lo que proporciona un sólido apoyo para investigaciones posteriores en química medicinal.
Nuestras ventajas
1. Excelencia técnica: equipo experimentado, publicaciones en revistas de primer nivel y servicios industriales autorizados.
2. Tecnología central de patentes: patentes exclusivas y hardware avanzado para respaldar el desarrollo temprano de fármacos.
3. Servicio integral: cubre el diseño de sondas, la síntesis, el descubrimiento de objetivos, el análisis bioinformático y la retroalimentación oportuna del progreso para la satisfacción del cliente.
4. Gestión de calidad rigurosa: la certificación ISO9001 garantiza informes auténticos y confiables.
Nuestro Servicio
| Proyecto | Identificación de bolsillos de unión para fármacos de moléculas pequeñas no covalentes |
| Muestra | Proteína pura, lisado celular, células vivas, tejido enfermo, sangre, bacterias, tejido vegetal. |
| Plataforma de hardware | Pulverizador de células ultrasónico sin contacto, sistema de imágenes ChemiDoc MP, espectrómetro de masas Orbitrap Fusion Lumos Tribrid/Orbitrap Exploris 480/Q Exactive HF-X/timsTOF Pro 2 |
| Duración del proyecto | 2-4 semanas |
| Entregables | Informe del proyecto (incluidos procedimientos experimentales, cuadros de análisis de datos, resultados de análisis bioinformáticos) |
| Precio | Haga clic para consultar |
Estudio de caso
El objetivo de la molécula B del fármaco candidato es una proteína multitransmembrana con múltiples bolsas de unión al fármaco. A pesar de los múltiples intentos de utilizar métodos de biología estructural como los rayos X y la crio-EM, no se pudo obtener un modelo de unión entre la molécula del fármaco y la proteína objetivo.
Basándose en la estructura y actividad de la molécula B del fármaco candidato, nuestra empresa diseñó y sintetizó una sonda química fotorreactiva, la Sonda B, que comprende grupos fotorreactivos y bioortogonales. Utilizando la plataforma de descubrimiento de objetivos de proteómica química mencionada anteriormente, las proteínas objetivo se validaron por primera vez en líneas celulares relevantes para la actividad de la molécula B del fármaco candidato. Posteriormente, aprovechando la tecnología de identificación de bolsillo de unión de fármaco no covalente basada en espectrometría de masas, los segmentos peptídicos espacialmente adyacentes para Se determinaron los bolsillos de unión del fármaco y se proporcionó un modelo de unión de fármaco a proteína.
Los ensayos de inmunotransferencia revelaron que la molécula B del fármaco candidato compite eficazmente con las señales de etiquetado de la sonda en las células, lo que indica una unión directa entre la molécula del fármaco candidato y la proteína objetivo.
Como las sondas químicas solo pueden entrecruzarse con segmentos peptídicos muy próximos en el espacio, se identificó la secuencia CLPFIIGCNPTILHVHELYIR mediante espectrometría de masas de alta resolución en tándem para determinar los segmentos peptídicos entrecruzados.
