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Análisis cuantitativo de ocupación y selectividad de objetivos farmacológicos de moléculas pequeñas covalentes
Los fármacos covalentes funcionan principalmente formando enlaces covalentes con residuos de aminoácidos específicos en proteínas diana, como cisteína, lisina y serina. La aspirina es una de las primeras moléculas de fármacos covalentes conocidas. Además, muchos productos naturales presentan propiedades covalentes, como la oridonina, que tiene bioactividad antiinflamatoria. En los últimos años, los fármacos covalentes dirigidos han atraído cada vez más atención por parte de las empresas farmacéuticas. Hasta la fecha, la FDA ha aprobado al menos seis medicamentos covalentes dirigidos a las quinasas, incluido ibrutinib, que se dirige a la quinasa BTK.
En el descubrimiento de objetivos farmacológicos covalentes en células o tejidos, una estrategia eficaz es la modificación química de moléculas pequeñas activas mediante la introducción de grupos informadores (como la biotina o los grupos bioortogonales). Esta modificación, aunque mantiene la actividad original de la molécula, permite la captura directa de dianas proteicas que interactúan en células o tejidos vivos. Sin embargo, es difícil modificar químicamente muchas moléculas activas, o los productos formados después de reaccionar con residuos de aminoácidos son inestables, lo que las hace inadecuadas para la detección por espectrometría de masas. Para superar estos desafíos, ChomiX ofrece una solución: identificación del sitio de modificación mediante marcaje competitivo con sondas específicas de aminoácidos.
Plataforma Técnica
Nuestra plataforma tecnológica se centra en una sonda química universal específica de aminoácidos. Cuando una pequeña molécula activa reacciona con un residuo de aminoácido y ocupa el sitio de unión, esta sonda química universal genera una diferencia de señal significativa para ese sitio de unión en comparación con las muestras de control en blanco. Al detectar estas diferencias en las señales de etiquetado, podemos obtener información precisa sobre las proteínas objetivo y los residuos de aminoácidos de la molécula activa, incluidas las proteínas esperadas (en el objetivo) y potenciales fuera del objetivo. Esta plataforma tecnológica proporciona un sólido apoyo para el descubrimiento de fármacos covalentes y la investigación de los mecanismos de acción de los fármacos.
Nuestras ventajas
1. Excelencia técnica: equipo experimentado, publicaciones en revistas de primer nivel y servicios industriales autorizados.
2. Tecnología central de patentes: patentes exclusivas y hardware avanzado para respaldar el desarrollo temprano de fármacos.
3. Servicio integral: cubre el diseño de sondas, la síntesis, el descubrimiento de objetivos, el análisis bioinformático y la retroalimentación oportuna del progreso para la satisfacción del cliente.
4. Gestión de calidad rigurosa: la certificación ISO9001 garantiza informes auténticos y confiables.
Nuestro Servicio
| Proyecto | Análisis cuantitativo de ocupación y selectividad de objetivos farmacológicos de moléculas pequeñas covalentes |
| Muestra | Proteína pura, lisado celular, células vivas, tejido enfermo, sangre, bacterias, tejido vegetal. |
| Plataforma de hardware | Pulverizador de células ultrasónico sin contacto, sistema de imágenes ChemiDoc MP, espectrómetro de masas Orbitrap Fusion Lumos Tribrid/Orbitrap Exploris 480/Q Exactive HF-X/timsTOF Pro 2 |
| Duración del proyecto | 2-4 semanas |
| Entregables | Informe del proyecto (incluidos procedimientos experimentales, cuadros de análisis de datos, resultados de análisis bioinformáticos) |
| Precio | Haga clic para consultar |
Estudio de caso
AMG510, desarrollado por Amgen, es el primer fármaco dirigido al mundo para tumores mutantes KRAS-G12C. Este proyecto tiene como objetivo verificar su especificidad y selectividad objetivo en las células mutantes correspondientes. Utilizando la plataforma DIA-ABPP de Chomix, analizamos exhaustivamente los objetivos covalentes de AMG510 en las células hasta el nivel de residuos de aminoácidos.
Los datos experimentales muestran que en cuatro experimentos repetidos con células NCI-H358, se analizaron sistemáticamente un total de 16.992 residuos de cisteína de 5.768 proteínas. Bajo el tratamiento con AMG510 1 μM, el sitio KRAS_C12 mostró cambios significativos, mientras que KRAS_C80 no se vio afectado, lo que proporciona evidencia sólida de la alta especificidad de AMG510 hacia el sitio mutante KRAS-G12C (marcado con un asterisco que indica el sitio del residuo de cisteína objetivo).
