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Perfil quimioproteómico de dianas proteicas para fármacos de molécula pequeña no covalentes
Las interacciones no covalentes, como los enlaces de hidrógeno y el apilamiento π-π, pueden verse alteradas debido a la desnaturalización de las proteínas. Para abordar este desafío, la plataforma ChomiX emplea etiquetado de fotoafinidad, una técnica bien establecida para unir con precisión "etiquetas químicas" al sitio activo de una proteína. Además, la innovadora estrategia de reticulación química in situ de ChomiX transforma las interacciones transitorias de proteínas no covalentes en enlaces químicos covalentes y permanentes. Al utilizar una sonda química funcionalizada con restos de fotoafinidad y bioortogonales, la plataforma de quimioproteómica de ChomiX ha demostrado su eficacia para detectar objetivos proteicos dentro de lisados celulares, tejidos y células vivas. El espectro de fármacos bioactivos de moléculas pequeñas aplicados en la plataforma abarca una variedad de compuestos, incluidos metabolitos endógenos, productos naturales y moléculas sintéticas no covalentes.
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Perfil quimioproteómico competitivo de dianas proteicas para fármacos covalentes de molécula pequeña
Al igual que con los fármacos no covalentes, la estrategia de extracción directa mediante el uso de sondas químicas funcionalizadas con grupos informadores también se ha demostrado con éxito para fármacos covalentes de moléculas pequeñas. Sin embargo, vale la pena señalar que algunos fármacos covalentes son intolerantes a las modificaciones químicas debido a la pérdida de bioactividad o la inaccesibilidad sintética. Además, el enlace covalente formado suele ser inestable durante la detección de MS.
La estrategia quimioproteómica competitiva es una alternativa ideal, que utiliza una sonda universal basada en actividad para el etiquetado de proteínas. Se han desarrollado sondas químicas específicas para reaccionar con residuos de cisteína, lisina, serina e histidina. En principio, una vez ocupado por una pequeña molécula covalente, la sonda no puede marcar el residuo de aminoácido. Como resultado, los objetivos ON y OFF podrían identificarse de manera integral mediante esta estrategia competitiva con la resolución de aminoácidos.
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Descubrimiento quimioproteómico de nuevas estructuras principales para objetivos no farmacológicos
Descubrimiento quimioproteómico de nuevas estructuras principales para objetivos no farmacológicos Antecedentes técnicos Actualmente, sólo ~800 proteínas han sido dirigidas por medicamentos aprobados por la FDA, y un gran número de objetivos relacionados con enfermedades son "no farmacológicos". Porque, en la actualidad, la mayoría de las tecnologías se basan en proteínas purificadas. La llegada de la quimioproteómica ha revolucionado el descubrimiento de fármacos, desde proteínas purificadas hasta células vivas. Es capaz de analizar cuantitativamente las interacciones entre pequeñas moléculas y...
