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Identification et analyse de sélectivité des cibles de dégradeurs de protéines
Ces dernières années, la dégradation ciblée des protéines (TPD) est apparue comme une stratégie thérapeutique innovante visant à moduler la maladie en intervenant dans l’expression des protéines à l’aide de molécules médicamenteuses. Parmi ces approches, les chimères ciblant la protéolyse (PROTAC) ont retenu une attention considérable. Le concept de PROTAC a été proposé pour la première fois par Crews et al. en 2001, l'idée principale étant d'exploiter le système endogène ubiquitine-protéasome pour dégrader les protéines cibles, atteignant ainsi les objectifs thérapeutiques. En raison de leur forte activité, de leur capacité à cibler les protéines « non médicamenteuses » et de leur capacité à surmonter la résistance aux médicaments, les PROTAC sont devenus un sujet brûlant dans le développement de médicaments, avec de grandes sociétés pharmaceutiques telles que Pfizer, Bayer et Merck activement impliquées dans la recherche et le développement dans ce domaine. .
En plus des PROTAC, il existe plusieurs stratégies similaires, notamment les dégradeurs de colle moléculaire utilisant le système ubiquitine-protéasome, les chimères ciblant les lysosomes (LYTAC) utilisant la voie endosome-lysosome, ainsi que les chimères ciblant l'autophagie (AUTAC) et les composés d'attache de l'autophagosome (ATTEC). ) utilisant la voie autophagie-lysosome. Ces approches ouvrent la voie à de nouvelles voies dans le traitement des maladies.
Cependant, un critère d’évaluation clé dans le développement de telles molécules est de savoir si elles peuvent dégrader spécifiquement les protéines cibles sans affecter l’abondance des autres protéines dans la cellule. Pour atteindre cet objectif, la technologie de la protéomique quantitative joue un rôle crucial. Cette technologie permet une comparaison quantitative de l’abondance de la même protéine dans différents échantillons au niveau du protéome à l’aide de la spectrométrie de masse à haute résolution. Actuellement, une stratégie de protéomique quantitative couramment utilisée consiste à introduire des marqueurs isotopiques stables lors de la préparation des échantillons peptidiques. Lors de la détection par spectrométrie de masse, les peptides ayant la même séquence d'acides aminés mais provenant d'échantillons différents présentent des rapports masse/charge différents en raison de la différence de masse du marqueur isotopique. Par conséquent, le rapport des ions co-élués de la même séquence peptidique peut refléter quantitativement l’abondance de la même protéine dans différents échantillons. Cette stratégie améliore non seulement l'efficacité de la préparation des échantillons et de l'acquisition des données de spectrométrie de masse, mais réduit également les erreurs expérimentales entre les échantillons, rendant les résultats plus stables et plus fiables.
Plateforme technique
Chomix a développé une variété de plateformes technologiques de protéomique chimique quantitative. Ses plates-formes innovantes permettent une analyse qualitative et quantitative précise de plus de 5 000 protéines dans une seule lignée cellulaire, offrant ainsi un support solide pour une analyse complète de la sélectivité des cibles. Prenant l'exemple de la plateforme technologique de protéomique multi-quantitative basée sur le marquage Tandem Mass Tag (TMT), cette technologie extrait d'abord l'intégralité du protéome des échantillons cellulaires traités avec des dégradateurs de protéines, puis les traite par des étapes de digestion enzymatique et de marquage multi-quantitatif avant étant mélangés. Pour améliorer la profondeur de couverture du protéome, la chromatographie liquide est généralement utilisée pour le pré-fractionnement des échantillons de peptides, suivie de la détection par spectrométrie de masse de chaque échantillon de peptide, analysant ainsi en profondeur les différences d'abondance de protéines entre les échantillons et élucidant les informations cruciales sur les cibles et les données de sélectivité. Cette plateforme fournit une évaluation et des conseils pour le développement et l’optimisation de dégradeurs de protéines.
Nos avantages
1. Excellence technique : équipe expérimentée, publications de revues de premier plan et services industriels faisant autorité.
2. Technologie brevetée de base : Brevets exclusifs et matériel avancé pour le développement précoce de médicaments.
3. Service à guichet unique : couvrant la conception de sondes, la synthèse, la découverte de cibles, l'analyse bioinformatique et les commentaires sur les progrès en temps opportun pour la satisfaction du client.
4. Gestion rigoureuse de la qualité : la certification ISO9001 garantit des rapports fiables et authentiques.
Notre service
| Projet | Identification et analyse de sélectivité des cibles de dégradeurs de protéines |
| Échantillon | Lysat cellulaire, cellules vivantes |
| Plateforme matérielle | Pulvérisateur de cellules ultrasoniques sans contact, système d'imagerie ChemiDoc MP, spectromètre de masse Orbitrap Fusion Lumos Tribrid/Orbitrap Exploris 480/Q Exactive HF-X/timsTOF Pro 2 |
| Durée du projet | 3-4 semaines |
| Livrables | Rapport de projet (y compris les procédures expérimentales, les graphiques d'analyse des données, les résultats de l'analyse bioinformatique) |
| Prix | Cliquez pour consulter |
Étude de cas
Objectif du projet : Deux molécules PROTAC ont été conçues et synthétisées. Les protéines cibles et hors cible doivent être analysées pour comparer la sélectivité.
Méthode expérimentale : la méthode MS quantitative basée sur le TMT a été utilisée pour l’analyse protéomique.
Résultats du projet :
Un total de 5900 protéines ont été quantifiées dans les lignées de cellules tumorales et des cibles ON & OFF ont été identifiées pour PROTAC1 et 2 molécules (spectromètre de masse Orbitrap Exploris 480, TMT10plex et analyse des données par PD 2.5)
