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Identification des poches de liaison pour les médicaments à petites molécules non covalentes
Dans le processus de développement de médicaments à petites molécules, comprendre le mode de liaison entre les médicaments et les protéines cibles est crucial pour élucider les mécanismes des médicaments et guider l’optimisation structurelle ultérieure. Les techniques de biologie structurale telles que la cristallographie aux rayons X, la cryomicroscopie électronique (cryo-EM) et la résonance magnétique nucléaire (RMN) sont devenues des outils clés pour déterminer les modèles de liaison des médicaments. En particulier, les structures cocristallines médicament-protéine à haute résolution ont grandement facilité l’optimisation de la structure du médicament.
Cependant, l’élucidation de la structure des protéines, en particulier pour les cibles protéiques membranaires telles que les GPCR et les canaux ioniques, constitue un défi de taille dans la recherche en sciences de la vie. Ce processus implique plusieurs étapes, notamment l'expression et la purification des protéines, le criblage des conditions de cristallisation des protéines médicamenteuses, la collecte de données sur les cristaux et l'analyse, qui prennent non seulement du temps mais sont également coûteuses.
Au niveau cellulaire, l'étude directe du mode d'action entre les médicaments et les protéines cibles peut aider à éviter les modifications de la structure des protéines lors de la purification et les résultats faussement positifs pouvant résulter de systèmes tampons artificiels et de concentrations élevées de médicament-protéine. Chomix s'engage à fournir des services à guichet unique, utilisant des technologies de pointe pour relever les défis liés à la détermination de l'interaction entre les médicaments à petites molécules et les protéines cibles des cellules, fournissant ainsi un solide soutien technique aux efforts de développement de médicaments des clients.
Plateforme technique
Chomix fournit des services de protéomique chimique utilisant des sondes chimiques photoréactives biologiquement actives (avec une activité similaire à celle des molécules médicamenteuses). Ces sondes sont incubées avec des cellules ou des tissus pertinents pour la maladie à des concentrations de médicaments physiologiquement pertinentes, suivies d'une technologie de photo-réticulation rapide in situ pour convertir les interactions non covalentes entre les sondes de molécules médicamenteuses et les cibles protéiques en interactions covalentes. Par la suite, grâce à des étapes telles que l’enrichissement en protéines cibles, la digestion enzymatique pour libérer des segments peptidiques non modifiés et l’enrichissement sélectif de segments peptidiques modifiés par sonde de molécule médicamenteuse, combinés à la spectrométrie de masse à haute résolution des biomolécules, les informations sur la séquence peptidique peuvent être rapidement déterminées. Enfin, des outils d'amarrage moléculaire sont utilisés pour obtenir rapidement des modèles de liaison de médicaments avec des protéines cibles, fournissant ainsi un support solide pour les recherches ultérieures en chimie médicinale.
Nos avantages
1. Excellence technique : équipe expérimentée, publications de revues de premier plan et services industriels faisant autorité.
2. Technologie brevetée de base : Brevets exclusifs et matériel avancé pour le développement précoce de médicaments.
3. Service à guichet unique : couvrant la conception de sondes, la synthèse, la découverte de cibles, l'analyse bioinformatique et les commentaires sur les progrès en temps opportun pour la satisfaction du client.
4. Gestion rigoureuse de la qualité : la certification ISO9001 garantit des rapports fiables et authentiques.
Notre service
| Projet | Identification des poches de liaison pour les médicaments à petites molécules non covalentes |
| Échantillon | Protéine pure, lysat cellulaire, cellules vivantes, tissus malades, sang, bactéries, tissus végétaux |
| Plateforme matérielle | Pulvérisateur de cellules ultrasoniques sans contact, système d'imagerie ChemiDoc MP, spectromètre de masse Orbitrap Fusion Lumos Tribrid/Orbitrap Exploris 480/Q Exactive HF-X/timsTOF Pro 2 |
| Durée du projet | 2-4 semaines |
| Livrables | Rapport de projet (y compris les procédures expérimentales, les graphiques d'analyse des données, les résultats de l'analyse bioinformatique) |
| Prix | Cliquez pour consulter |
Étude de cas
La cible de la molécule médicamenteuse candidate B est une protéine multi-transmembranaire dotée de plusieurs poches de liaison au médicament. Malgré de multiples tentatives utilisant des méthodes de biologie structurale telles que les rayons X et la cryo-EM, un modèle de liaison entre la molécule médicamenteuse et la protéine cible n'a pas pu être obtenu.
Sur la base de la structure et de l'activité de la molécule médicamenteuse candidate B, notre société a conçu et synthétisé une sonde chimique photoréactive, la sonde B, comprenant des groupes photoréactifs et bioorthogonaux. En utilisant la plateforme de découverte de cibles de protéomique chimique mentionnée ci-dessus, les protéines cibles ont d'abord été validées dans des lignées cellulaires pertinentes pour l'activité de la molécule médicamenteuse candidate B. Par la suite, en tirant parti de la technologie d'identification de poches de liaison de médicaments non covalente basée sur la spectrométrie de masse, les segments peptidiques spatialement adjacents pour les poches de liaison au médicament ont été déterminées et un modèle de liaison médicament-protéine a été fourni.
Les tests d'immunotransfert ont révélé que la molécule médicamenteuse candidate B entre efficacement en compétition avec les signaux de marquage des sondes dans les cellules, indiquant une liaison directe entre la molécule médicamenteuse candidate et la protéine cible.
Comme les sondes chimiques ne peuvent se réticuler qu’avec des segments peptidiques situés à proximité spatiale, la séquence CLPFIIGCNPTILHVHELYIR a été identifiée par spectrométrie de masse à haute résolution en tandem pour déterminer les segments peptidiques réticulés.
