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Identification de cibles directes pour les médicaments non covalents à petites molécules
Dans le domaine du développement de médicaments contre les maladies, les médicaments à petites molécules jouent sans aucun doute un rôle crucial. Selon des statistiques récentes, parmi les 854 cibles protéiques humaines ciblées par les médicaments approuvés par la FDA, un nombre stupéfiant de 84 % correspondent à des médicaments à petites molécules. Notamment, seules 665 de ces cibles ont été développées avec succès avec des médicaments à petites molécules (source : https://www.proteinatlas.org/humanproteome/tissue/druggable). Les médicaments à petites molécules peuvent interagir avec les protéines cibles par le biais de mécanismes non covalents et covalents. La grande majorité des interactions entre les médicaments à petites molécules et les protéines cibles se produisent de manière non covalente, formant des interactions dynamiques et réversibles avec les résidus d'acides aminés dans les poches de liaison par le biais de mécanismes tels que les liaisons hydrogène, l'empilement π-π et les interactions hydrophobes. Par conséquent, stabiliser l’enrichissement et l’isolement des protéines liées par des médicaments à petites molécules non covalentes provenant de protéomes complexes présente une tâche très difficile.
Pour relever ce défi, Chomix a développé une plateforme technologique d'identification de cibles en protéomique chimique basée sur des photosondes. Cette plate-forme capture avec précision la liaison dynamique entre les petites molécules et les protéines dans les cellules vivantes et réalise la séparation et l'enrichissement, identifiant de manière exhaustive les cibles directes des médicaments à petites molécules non covalentes au niveau protéomique.
Plateforme technique
La plateforme d'identification de cibles de protéomique chimique basée sur des photosondes implique des étapes clés telles que la conception de sondes, la synthèse, l'évaluation de l'activité, l'étiquetage, l'enrichissement en protéines et l'analyse des données. Les médicaments à petites molécules non covalentes, notamment les produits synthétiques, les composés à base de plantes, les produits naturels et les métabolites, peuvent être modifiés en sondes photoréactives. Ces sondes, une fois liées à des cibles dans les cellules, forment des interactions covalentes stables, permettant un enrichissement sélectif et l'identification de protéines cibles en faible abondance. Combinée à diverses configurations expérimentales, cette approche permet une quantification complète des protéines cibles, élucide les mécanismes, découvre de nouvelles cibles et améliore le développement de médicaments grâce à des informations plus riches.
Nos avantages
1. Excellence technique : équipe expérimentée, publications de revues de premier plan et services industriels faisant autorité.
2. Technologie brevetée de base : Brevets exclusifs et matériel avancé pour le développement précoce de médicaments.
3. Service à guichet unique : couvrant la conception de sondes, la synthèse, la découverte de cibles, l'analyse bioinformatique et les commentaires sur les progrès en temps opportun pour la satisfaction du client.
4. Gestion rigoureuse de la qualité : la certification ISO9001 garantit des rapports fiables et authentiques.
Notre service
| Projet | Identification de cibles directes pour les médicaments non covalents à petites molécules |
| Échantillon | Protéine pure, lysat cellulaire, cellules vivantes, tissus malades, sang, bactéries, tissus végétaux |
| Plateforme matérielle | Pulvérisateur de cellules ultrasoniques sans contact, système d'imagerie ChemiDoc MP, spectromètre de masse Orbitrap Fusion Lumos Tribrid/Orbitrap Exploris 480/Q Exactive HF-X/timsTOF Pro 2 |
| Durée du projet | 4-8 semaines |
| Livrables | Rapport de projet (y compris les procédures expérimentales, les graphiques d'analyse des données, les résultats de l'analyse bioinformatique) |
| Prix | Cliquez pour consulter |
Étude de cas
Au cours du processus de criblage de médicaments, utilisant la technologie de criblage de la viabilité cellulaire, le composé A s'est avéré présenter des effets inhibiteurs significatifs sur les cellules cibles. Pour identifier davantage ses protéines cibles au niveau moléculaire, déchiffrer son mécanisme d'action et explorer de nouvelles cibles potentielles, notre société a conçu et synthétisé la sonde photoréactive Probe A (incorporant des groupes photoréactifs et bioorthogonaux) sur la base des caractéristiques de structure et d'activité du composé A. En tirant parti de la plate-forme technologique de protéomique chimique, nous avons utilisé des techniques de marquage par fluorescence et de spectrométrie de masse pour l'identification des protéines cibles dans les lignées cellulaires pertinentes pour l'activité. En combinaison avec des méthodes d'analyse bioinformatique, nous avons approfondi le mécanisme d'action du composé A et ses nouvelles protéines cibles associées.
Sur la base de l'analyse sur gel de fluorescence de l'expérience de marquage, la sonde A marque efficacement les protéines et le signal de marquage peut être significativement concurrencé par le composé A. Cela indique que la sonde A a une couverture cible similaire à celle du composé A, ce qui en fait un outil de sonde chimique approprié pour découverte ultérieure de la cible.
Le tracé Volcano illustre les résultats de l'expérience Probe A vs DMSO (Direct), où 114 protéines (surlignées en rouge dans le tracé supérieur) ont été enrichies de manière significative par la sonde A. Dans l'expérience Probe A vs (A+Probe A) (Concurrence) Dans l'expérience, 38 protéines (surlignées en rouge dans le graphique du bas) ont été marquées par la sonde A et ont été en concurrence significative avec le composé A d'origine. Ces deux expériences ont généré 32 protéines avec une liaison avec un niveau de confiance élevé au composé A (n = 3, rapport ≥ 2, p -valeur ≤ 0,05). L'analyse de la voie biologique GO des 32 protéines se liant avec un niveau de confiance élevé au composé A a révélé un enrichissement significatif des voies de signalisation telles que l'efflux de phospholipides, la régulation négative de l'activité de la lipase et la régulation du transport des stérols, en s'alignant sur le phénotype.
