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Analyse quantitative de l'occupation et de la sélectivité des cibles de médicaments covalents à petites molécules

Les médicaments covalents fonctionnent principalement en formant des liaisons covalentes avec des résidus d'acides aminés spécifiques sur des protéines cibles, telles que la cystéine, la lysine et la sérine. L’aspirine est l’une des premières molécules médicamenteuses covalentes connues. De plus, de nombreux produits naturels présentent des propriétés covalentes, comme l’oridonine, qui possède une bioactivité anti-inflammatoire. Ces dernières années, les médicaments ciblés covalents ont attiré une attention croissante de la part des sociétés pharmaceutiques. À ce jour, au moins six médicaments covalents ciblant les kinases ont été approuvés par la FDA, dont l'ibrutinib, qui cible la kinase BTK. 

Lors de la découverte de cibles médicamenteuses covalentes dans des cellules ou des tissus, une stratégie efficace consiste à modifier chimiquement de petites molécules actives en introduisant des groupes rapporteurs (tels que la biotine ou des groupes bioorthogonaux). Cette modification, tout en conservant l'activité originale de la molécule, permet la capture directe de cibles protéiques en interaction dans des cellules ou des tissus vivants. Cependant, de nombreuses molécules actives sont difficiles à modifier chimiquement, ou les produits formés après réaction avec des résidus d'acides aminés sont instables, ce qui les rend impropres à la détection par spectrométrie de masse. Pour surmonter ces défis, ChomiX propose une solution : l'identification du site de modification à l'aide d'un marquage compétitif avec des sondes spécifiques aux acides aminés.

Plateforme technique

Notre plateforme technologique est centrée autour d’une sonde chimique universelle spécifique aux acides aminés. Lorsqu'une petite molécule active réagit avec un résidu d'acide aminé et occupe le site de liaison, cette sonde chimique universelle génère une différence de signal significative pour ce site de liaison par rapport aux échantillons témoins à blanc. En détectant ces différences dans les signaux de marquage, nous pouvons obtenir avec précision des informations sur les protéines cibles et les résidus d'acides aminés de la molécule active, y compris les protéines attendues (sur cible) et potentielles hors cible. Cette plateforme technologique fournit un support solide pour la découverte de cibles de médicaments covalents et la recherche sur les mécanismes d'action des médicaments.

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Nos avantages

1. Excellence technique : équipe expérimentée, publications de revues de premier plan et services industriels faisant autorité.
2. Technologie brevetée de base : Brevets exclusifs et matériel avancé pour le développement précoce de médicaments.
3. Service à guichet unique : couvrant la conception de sondes, la synthèse, la découverte de cibles, l'analyse bioinformatique et les commentaires sur les progrès en temps opportun pour la satisfaction du client.
4. Gestion rigoureuse de la qualité : la certification ISO9001 garantit des rapports fiables et authentiques.

Notre service

Projet Analyse quantitative de l'occupation et de la sélectivité des cibles de médicaments covalents à petites molécules
Échantillon Protéine pure, lysat cellulaire, cellules vivantes, tissus malades, sang, bactéries, tissus végétaux
Plateforme matérielle Pulvérisateur de cellules ultrasoniques sans contact, système d'imagerie ChemiDoc MP, spectromètre de masse Orbitrap Fusion Lumos Tribrid/Orbitrap Exploris 480/Q Exactive HF-X/timsTOF Pro 2
Durée du projet 2-4 semaines
Livrables Rapport de projet (y compris les procédures expérimentales, les graphiques d'analyse des données, les résultats de l'analyse bioinformatique)
Prix Cliquez pour consulter

Étude de cas

AMG510, développé par Amgen, est le premier médicament au monde ciblé contre les tumeurs mutantes KRAS-G12C. Ce projet vise à vérifier sa spécificité cible et sa sélectivité dans les cellules mutantes correspondantes. À l'aide de la plateforme DIA-ABPP de Chomix, nous avons analysé de manière exhaustive les cibles covalentes de l'AMG510 dans les cellules jusqu'au niveau des résidus d'acides aminés.
Les données expérimentales montrent que dans quatre expériences répétées sur des cellules NCI-H358, un total de 16 992 résidus de cystéine provenant de 5 768 protéines ont été systématiquement analysés. Sous traitement AMG510 1 μM, le site KRAS_C12 a montré des changements significatifs, tandis que KRAS_C80 est resté inchangé, fournissant une preuve solide de la haute spécificité d'AMG510 envers le site mutant KRAS-G12C (marqué d'un astérisque indiquant le site de résidu de cystéine ciblé).

 

Partie 2
Section 3
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