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Interactions petites molécules-protéines
Les protéines, en tant que participants et exécutants directs des activités de la vie, représentent des cibles cruciales pour le traitement des maladies. Les médicaments à petites molécules (composés organiques ayant généralement un poids moléculaire inférieur à 1 000 Da) exercent des effets thérapeutiques efficaces en modulant finement les activités, les abondances et les interactions des protéines. Les médicaments courants à petites molécules comprennent les produits naturels et leurs dérivés (par exemple, les monomères à base de plantes) ainsi que les médicaments synthétisés chimiquement. Lorsqu’ils pénètrent dans le corps humain, ces médicaments exercent leurs effets thérapeutiques en se liant à des protéines cibles à l’intérieur des cellules ou à l’extérieur. Par conséquent, comprendre comment les médicaments à petites molécules se lient aux protéines cibles est particulièrement crucial dans le développement de médicaments, en particulier dans des environnements physiologiques complexes tels que les cellules vivantes, le sang et les tissus malades. Une analyse approfondie de l'interaction entre les médicaments à petites molécules et les protéines permet non seulement une identification précise des cibles des médicaments, mais révèle également les mécanismes moléculaires de l'action des médicaments et leurs effets potentiels hors cible. De plus, cela promet de découvrir de nouvelles cibles thérapeutiques, offrant ainsi des stratégies plus riches pour le traitement des maladies.
Outre les médicaments à petites molécules, les métabolites endogènes à petites molécules présents dans les organismes, tels que l'ATP, le cholestérol, les acides biliaires, l'acide arachidonique et l'acide rétinoïque, participent à la régulation de nombreuses voies de signalisation et activités protéiques importantes en interagissant avec les protéines, notamment les protéines de transport, les protéines membranaires. récepteurs, facteurs de transcription et enzymes métaboliques. Ces dernières années, l’interaction entre les métabolites du microbiote intestinal et les cellules hôtes est devenue un point chaud de la recherche. Par conséquent, une enquête approfondie et une cartographie des réseaux d’interaction entre les métabolites et les protéines dans les environnements cellulaires, en particulier dans des états pathologiques, revêtent une importance capitale pour comprendre les processus vitaux et traiter les maladies.
La protéomique chimique, en tant que branche importante de la biologie chimique, est désormais largement utilisée dans la recherche sur la fonction des protéines, l'identification de cibles de médicaments à petites molécules et le criblage de nouvelles structures de médicaments. Cette plateforme technologique utilise une variété de sondes chimiques fonctionnellement diverses, combinées à la protéomique, visant à élucider les mécanismes d'interaction entre petites molécules et protéines dans des conditions physiologiques (telles que les cellules vivantes, le sang, les tissus, etc.). Il convient de mentionner que, par rapport aux systèmes protéiques purifiés, l’utilisation de systèmes cellulaires vivants est une caractéristique majeure de la protéomique chimique. Il permet une représentation réaliste de la distribution des cibles des médicaments à petites molécules, des métabolites endogènes, etc., au sein de protéomes complexes, même jusqu'au niveau des sites de résidus d'acides aminés.
Chomix propose des services d'analyse professionnels pour les interactions petites molécules-protéines, vous permettant d'approfondir vos recherches sur les cibles potentielles des médicaments et d'améliorer votre compréhension des mécanismes moléculaires des médicaments et de leurs effets secondaires potentiels. Notre équipe d'experts possède une vaste expérience dans la recherche en protéomique chimique et sélectionnera pour vous les méthodes les plus appropriées et les plus fiables, éliminant ainsi tout souci concernant les défis techniques et facilitant l'avancement de votre recherche sans effort.
Service technique
1. Identification des cibles directes des médicaments non covalents à petites molécules
La plupart des médicaments à petites molécules interagissent avec les protéines cibles par liaison non covalente, formant des interactions dynamiques et réversibles avec les résidus d'acides aminés dans les poches de liaison via des liaisons hydrogène, un empilement π-π, des interactions hydrophobes, etc. Par conséquent, un enrichissement et un isolement stables des protéines liées par les médicaments non covalents à petites molécules issus de protéomes complexes posent des défis importants. Pour résoudre ce problème, Chomix a développé une plateforme d’identification de cibles en protéomique chimique basée sur des photosondes. Cette plate-forme capture avec précision la liaison dynamique entre les petites molécules et les protéines dans les cellules vivantes et réalise la séparation et l'enrichissement, identifiant ainsi de manière exhaustive les cibles directes des médicaments à petites molécules non covalentes au niveau protéomique.
2. Identification des poches de liaison pour les médicaments non covalents à petites molécules
Dans le processus de développement de médicaments à petites molécules, il est essentiel de déterminer d’abord les informations de liaison entre le médicament et la protéine, puis de préciser à quelle poche particulière de la surface de la protéine le médicament se lie et comment il se lie. Ces informations sont essentielles pour l’optimisation ultérieure de la structure du médicament. En plus des approches classiques de biologie structurale, Chomix a également développé une plateforme technologique avancée de protéomique chimique basée sur la spectrométrie de masse à haute résolution. Cette plate-forme peut identifier des peptides de liaison pour des médicaments à petites molécules non covalentes au niveau protéique et même cellulaire, contribuant ainsi à résoudre ce problème critique au début du développement de médicaments.
3. Analyse quantitative de l’occupation et de la sélectivité des cibles de médicaments covalents à petites molécules
Les médicaments covalents font référence aux médicaments qui forment des liaisons covalentes stables avec des résidus d'acides aminés au niveau des poches de liaison sur les protéines cibles, telles que celles qui se lient à la cystéine, à la lysine, à la sérine, etc. Les médicaments covalents courants comprennent l'aspirine, l'osimertinib, la zébularine, ainsi que des produits naturels comme artémisinine et artésunate. Dans les cellules vivantes, les médicaments covalents peuvent se lier de manière stable et occuper des résidus d’acides aminés spécifiques sur les protéines cibles. Tirant parti de cette caractéristique, Chomix a développé avec succès une plateforme de protéomique chimique basée sur une sonde universelle. Cette plateforme permet une analyse quantitative de l’occupation du site cible pour les médicaments covalents à petites molécules, jusqu’au niveau des résidus d’acides aminés. De plus, en analysant les informations sur l’occupation de plus de 10 000 sites de résidus d’acides aminés, il peut déterminer la sélectivité des cibles à différentes concentrations de médicaments, fournissant ainsi des conseils puissants pour le développement précoce de médicaments.
4. identification et analyse de sélectivité des cibles de dégradeurs de protéines
En tant que nouveau type de médicament, les chimères ciblant la protéolyse (PROTAC) diffèrent des inhibiteurs ou activateurs traditionnels à petites molécules. Ils renversent le concept conventionnel de développement « axé sur l'occupation » en chimie médicinale en utilisant le système endogène ubiquitine-protéasome (UPS) pour dégrader spécifiquement les protéines pathogènes, en particulier celles considérées comme des cibles « non médicamenteuses ». Par conséquent, l’identification quantitative des cibles des médicaments dégradant les protéines et leur sélectivité au niveau du protéome entier est cruciale pour le développement précoce de ces médicaments. Chomix a développé avec succès diverses plateformes technologiques de protéomique chimique quantitative capables d'analyser qualitativement et quantitativement plus de 5 000 protéines dans des lignées cellulaires individuelles, fournissant ainsi une analyse complète et approfondie de la sélectivité des cibles.
