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I farmaci covalenti si riferiscono generalmente a piccole molecole che formano legami covalenti con residui di aminoacidi di proteine, come cisteina, lisina, serina, ecc. L'aspirina è uno dei primi farmaci covalenti.Esempi rappresentativi sono anche i prodotti naturali, come l'oridonina che ha attività antinfiammatoria.Negli ultimi anni, i farmaci mirati covalenti hanno attirato notevolmente l'attenzione delle società di ricerca e sviluppo farmaceutiche.Fino ad ora, almeno 6 farmaci covalenti mirati alla famiglia delle chinasi sono stati approvati dalla FDA, come l'ibrutinib mirato alla chinasi BTK.

Simile ai farmaci non covalenti, strategia di pulldown diretto utilizzando sonde chimiche funzionalizzate congruppi reporter (biotina, gruppi biortogonali eccetera.)sono stati dimostrati con successo anche per farmaci a piccole molecole covalenti.Tuttavia,alcuni farmaci covalenti sono intollerantichimico modificationi dovuti a perdita di bioattività o inaccessibilità sintetica.Inoltre, il legame covalente formatosi è generalmente instabile durante il rilevamento della SM.Ccompetitivostrategia chemioproteomica èun'alternativa ideale, che usa auniversalesonda basata sull'attività per l'etichettatura delle proteine.Sono state sviluppate sonde chimiche specifiche che reagiscono con i residui di cisteina, lisina, serina e istidina.In linea di principio, una volta occupato daun covalentepiccola molecola, ilresiduo amminoacidiconon puòessere etichettato dalla sonda.Pertanto, gli obiettivi ON e OFF potrebbero essere identificati in modo completo da questa strategia competitiva con la risoluzione dell'amminoacido.