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Identificazione di bersagli diretti per farmaci a piccole molecole non covalenti
Nel campo dello sviluppo di farmaci per le malattie, i farmaci a piccole molecole svolgono senza dubbio un ruolo cruciale. Secondo recenti statistiche, tra gli 854 bersagli proteici umani presi di mira dai farmaci approvati dalla FDA, uno sbalorditivo 84% corrisponde a farmaci a piccole molecole. In particolare, solo 665 di questi obiettivi sono stati sviluppati con successo con farmaci a piccole molecole (fonte: https://www.proteinatlas.org/humanproteome/tissue/druggable). I farmaci a piccole molecole possono interagire con le proteine bersaglio attraverso meccanismi non covalenti e covalenti. La stragrande maggioranza delle interazioni tra farmaci di piccole molecole e proteine bersaglio avviene in modo non covalente, formando interazioni dinamiche e reversibili con i residui di amminoacidi nelle tasche di legame attraverso meccanismi come legami idrogeno, impilamento π-π e interazioni idrofobiche. Pertanto, stabilizzare l'arricchimento e l'isolamento delle proteine legate da farmaci di piccole molecole non covalenti da proteomi complessi presenta un compito altamente impegnativo.
Per affrontare questa sfida, Chomix ha sviluppato una piattaforma tecnologica di identificazione dei bersagli di proteomica chimica basata su fotosonde. Questa piattaforma cattura accuratamente il legame dinamico tra piccole molecole e proteine nelle cellule viventi e ottiene la separazione e l'arricchimento, identificando in modo completo bersagli diretti per farmaci di piccole molecole non covalenti a livello proteomico.
Piattaforma tecnica
La piattaforma di identificazione dei target della proteomica chimica basata su fotosonde prevede passaggi chiave come la progettazione della sonda, la sintesi, la valutazione dell'attività, l'etichettatura, l'arricchimento proteico e l'analisi dei dati. I farmaci non covalenti a piccole molecole, inclusi sintetici, composti erboristici, naturali e metaboliti, possono essere modificati in sonde fotoreattive. Queste sonde, legandosi ai bersagli all'interno delle cellule, formano interazioni covalenti stabili, consentendo l'arricchimento selettivo e l'identificazione di proteine bersaglio a bassa abbondanza. Combinato con varie configurazioni sperimentali, questo approccio fornisce una quantificazione completa delle proteine bersaglio, chiarisce i meccanismi, scopre nuovi bersagli e migliora lo sviluppo di farmaci con informazioni più ricche.
I nostri vantaggi
1. Eccellenza tecnica: team esperto, pubblicazioni su riviste di alto livello e servizi di settore autorevoli.
2. Tecnologia brevettuale di base: brevetti esclusivi e hardware avanzato per il supporto iniziale allo sviluppo di farmaci.
3. Servizio unico: copre la progettazione della sonda, la sintesi, la scoperta del target, l'analisi bioinformatica e il feedback tempestivo sui progressi per la soddisfazione del cliente.
4. Rigorosa gestione della qualità: la certificazione ISO9001 garantisce rapporti affidabili e autentici.
Il nostro servizio
| Progetto | Identificazione di bersagli diretti per farmaci a piccole molecole non covalenti |
| Campione | Proteine pure, lisato cellulare, cellule vive, tessuto malato, sangue, batteri, tessuto vegetale |
| Piattaforma hardware | Polverizzatore di cellule ad ultrasuoni senza contatto, sistema di imaging ChemiDoc MP, spettrometro di massa Orbitrap Fusion Lumos Tribrid/Orbitrap Exploris 480/Q Exactive HF-X/timsTOF Pro 2 |
| Durata del progetto | 4-8 settimane |
| Risultati finali | Rapporto di progetto (comprese procedure sperimentali, grafici di analisi dei dati, risultati di analisi bioinformatica) |
| Prezzo | Clicca per consultare |
Caso di studio
Durante il processo di screening farmacologico, utilizzando la tecnologia di screening della vitalità cellulare, si è scoperto che il composto A mostra effetti inibitori significativi sulle cellule bersaglio. Per identificare ulteriormente le sue proteine bersaglio a livello molecolare, decifrarne il meccanismo d'azione ed esplorare potenziali nuovi bersagli, la nostra azienda ha progettato e sintetizzato la sonda fotoreattiva Probe A (che incorpora gruppi fotoreattivi e bioortogonali) in base alle caratteristiche di struttura e attività del composto A. Sfruttando la piattaforma tecnologica della proteomica chimica, abbiamo impiegato tecniche di etichettatura a fluorescenza e spettrometria di massa per l'identificazione delle proteine bersaglio nelle linee cellulari rilevanti per l'attività. In combinazione con metodi di analisi bioinformatica, abbiamo approfondito il meccanismo d'azione del composto A e delle sue nuove proteine bersaglio associate.
Sulla base dell'analisi del gel di fluorescenza dell'esperimento di marcatura, la sonda A marca efficacemente le proteine e il segnale di marcatura può essere significativamente competitivo dal composto A. Ciò indica che la sonda A ha una copertura target simile al composto A, rendendola uno strumento di sonda chimica adatto per successiva scoperta del bersaglio.
Il grafico Volcano illustra i risultati dell'esperimento Probe A vs DMSO (Diretto), in cui 114 proteine (evidenziate in rosso nel grafico superiore) sono state significativamente arricchite dalla Sonda A. Nell'esperimento Probe A vs (A+Probe A) (Competizione) esperimento, 38 proteine (evidenziate in rosso nel grafico inferiore) sono state etichettate dalla sonda A e hanno gareggiato in modo significativo con il composto originale A. Questi due esperimenti hanno generato 32 proteine con legame ad alta confidenza al composto A (n = 3, rapporto ≥ 2, p -valore ≤ 0,05). L'analisi GO Biological Pathway delle 32 proteine con legame ad alta sicurezza al composto A ha rivelato un arricchimento significativo nelle vie di segnalazione come l'efflusso di fosfolipidi, la regolazione negativa dell'attività della lipasi e la regolazione del trasporto degli steroli, allineandosi al fenotipo.
