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Analisi quantitativa dell'occupazione e della selettività dei bersagli farmacologici a piccole molecole covalenti
I farmaci covalenti esercitano i loro effetti principalmente formando legami covalenti con specifici residui di aminoacidi sulle proteine bersaglio, tra cui cisteina, lisina, serina, tra le altre. L’aspirina è stata la prima molecola farmacologica covalente scoperta e diversi farmaci covalenti rappresentativi con bioattività antinfiammatoria esistono in prodotti naturali, come l’artemisinina. Negli ultimi anni, i farmaci mirati covalenti hanno guadagnato ampia attenzione da parte delle aziende farmaceutiche. Attualmente, almeno sei farmaci covalenti mirati ai bersagli chinasi sono stati approvati dalla FDA, come ibrutinib mirato alla chinasi BTK.
Un approccio efficace per scoprire bersagli farmacologici covalenti nelle cellule o nei tessuti consiste nel modificare chimicamente piccole molecole attive introducendo gruppi reporter (come biotina, gruppi bioortogonali, ecc.). Pur mantenendo l'attività originaria della piccola molecola, questa modificazione permette di catturare direttamente i bersagli proteici che interagiscono con essa nelle cellule o nei tessuti vivi. Successivamente, attraverso l'arricchimento, la digestione enzimatica, l'identificazione tramite spettrometria di massa e l'analisi dei dati, è possibile ottenere informazioni omiche sui target e informazioni sui residui amminoacidici riguardanti l'azione delle piccole molecole. Tuttavia, nelle applicazioni pratiche, molte molecole attive non vengono facilmente modificate chimicamente oppure i prodotti prodotti dopo la reazione con residui di amminoacidi sono instabili, il che li rende inadatti al rilevamento mediante spettrometria di massa. In risposta a queste sfide, SciCorpBio offre una soluzione efficace: l'identificazione dei siti competitivi.
Piattaforma tecnica
La nostra piattaforma tecnologica è incentrata su una sonda chimica universale. Quando una piccola molecola attiva reagisce con un residuo amminoacidico e occupa il sito di legame, questa sonda chimica universale genera una differenza significativa di segnale per quel sito di legame rispetto ai campioni di controllo in bianco. Rilevando queste differenze nei segnali di etichettatura, possiamo ottenere con precisione informazioni sulle proteine bersaglio e sui residui amminoacidici della molecola attiva, comprese sia le proteine attese (sul bersaglio) che quelle potenziali fuori bersaglio. Questa piattaforma tecnologica fornisce un solido supporto per la scoperta di target di farmaci covalenti e la ricerca sui meccanismi d'azione dei farmaci.
I nostri vantaggi
1. Eccellenza tecnica: team esperto, pubblicazioni su riviste di alto livello e servizi di settore autorevoli.
2. Tecnologia brevettuale di base: brevetti esclusivi e hardware avanzato per il supporto iniziale allo sviluppo di farmaci.
3. Servizio unico: copre la progettazione della sonda, la sintesi, la scoperta del target, l'analisi bioinformatica e il feedback tempestivo sui progressi per la soddisfazione del cliente.
4. Rigorosa gestione della qualità: la certificazione ISO9001 garantisce rapporti affidabili e autentici.
Il nostro servizio
| Progetto | Analisi quantitativa dell'occupazione e della selettività dei bersagli farmacologici a piccole molecole covalenti |
| Campione | Proteine pure, lisato cellulare, cellule vive, tessuto malato, sangue, batteri, tessuto vegetale |
| Piattaforma hardware | Polverizzatore di cellule ad ultrasuoni senza contatto, sistema di imaging ChemiDoc MP, spettrometro di massa Orbitrap Fusion Lumos Tribrid/Orbitrap Exploris 480/Q Exactive HF-X/timsTOF Pro 2 |
| Durata del progetto | 2-4 settimane |
| Risultati finali | Rapporto di progetto (comprese procedure sperimentali, grafici di analisi dei dati, risultati di analisi bioinformatica) |
| Prezzo | Clicca per consultare |
Caso di studio
AMG510, sviluppato da Amgen, è il primo farmaco mirato al mondo per i tumori mutanti KRAS-G12C. Questo progetto mira a verificare la specificità e la selettività del bersaglio nelle corrispondenti cellule mutanti. Utilizzando la piattaforma DIA-ABPP di Chomix, abbiamo analizzato in modo completo gli obiettivi covalenti di AMG510 nelle cellule fino al livello dei residui aminoacidici.
I dati sperimentali mostrano che in quattro esperimenti ripetuti su cellule NCI-H358, sono stati analizzati sistematicamente un totale di 16.992 residui di cisteina da 5.768 proteine. Sotto il trattamento con 1μM AMG510, il sito KRAS_C12 ha mostrato cambiamenti significativi, mentre KRAS_C80 è rimasto inalterato, fornendo una forte prova dell'elevata specificità di AMG510 verso il sito mutante KRAS-G12C (contrassegnato con un asterisco che indica il sito del residuo di cisteina target).
