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Profili chemioproteomici di bersagli proteici per farmaci a piccole molecole non covalenti
Le interazioni non covalenti, come i legami idrogeno e l'impilamento π-π, possono essere interrotte a causa della denaturazione delle proteine. Per affrontare questa sfida, la piattaforma ChomiX utilizza l'etichettatura per fotoaffinità, una tecnica consolidata per attaccare con precisione “etichette chimiche” al sito attivo di una proteina. Inoltre, l'innovativa strategia di reticolazione chimica in situ di ChomiX trasforma le interazioni proteiche transitorie non covalenti in legami chimici covalenti e permanenti. Utilizzando una sonda chimica funzionalizzata sia con fotoaffinità che con porzioni bioortogonali, la piattaforma chemioproteomica di ChomiX ha dimostrato la sua efficacia nell'individuare con successo bersagli proteici all'interno di lisati cellulari, tessuti e cellule viventi. Lo spettro di farmaci bioattivi a piccole molecole applicati nella piattaforma comprende una varietà di composti, inclusi metaboliti endogeni, prodotti naturali e molecole sintetiche non covalenti.
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Profili chemioproteomici competitivi di bersagli proteici per farmaci covalenti a piccole molecole
Similmente ai farmaci non covalenti, la strategia di pulldown diretto utilizzando sonde chimiche funzionalizzate con gruppi reporter è stata dimostrata con successo anche per i farmaci covalenti a piccole molecole. Tuttavia, vale la pena notare che alcuni farmaci covalenti sono intolleranti alle modifiche chimiche dovute alla perdita di bioattività o all’inaccessibilità sintetica. Inoltre, il legame covalente formato è solitamente instabile durante il rilevamento della MS.
La strategia chemioproteomica competitiva è un'alternativa ideale, che utilizza una sonda universale basata sull'attività per l'etichettatura delle proteine. Sono state sviluppate sonde chimiche specifiche per reagire con residui di cisteina, lisina, serina e istidina. In linea di principio, una volta occupato da una piccola molecola covalente, il residuo amminoacidico non può essere marcato dalla sonda. Di conseguenza, gli obiettivi ON e OFF potrebbero essere identificati in modo completo da questa strategia competitiva con la risoluzione dell'amminoacido.
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Scoperta chemioproteomica di nuove strutture di piombo per bersagli non farmacologici
Scoperta chemioproteomica di nuove strutture guida per bersagli non farmacologici Contesto tecnico Attualmente, solo circa 800 proteine sono state prese di mira da farmaci approvati dalla FDA e un gran numero di bersagli correlati alle malattie sono "non farmacologici". Perché, attualmente, la maggior parte delle tecnologie si basa su proteine purificate. L'avvento della chemproteomica ha rivoluzionato la scoperta di farmaci dalle proteine purificate alle cellule viventi. È in grado di analizzare quantitativamente le interazioni tra piccole molecole e...
