[高得点のブレークスルー] 新規阻害剤 AJ 2-30 による SLC15A4 の抗炎症制御の進歩: 化学的プロテオミクス アプローチ (IF 14.8)
この記事では、化学プロテオミクスを利用して、抗原提示細胞で高度に発現する重要な炎症性膜貫通タンパク質である SLC15A4 を標的とする一連の新規阻害剤を考案し、スクリーニングします。潜在的な阻害剤の最初のターゲティングでは、完全機能化フラグメント (FFF) プローブ ライブラリー戦略を利用し、多数のプローブの中で FFF-21 が IFN-α 産生の強力な阻害剤であることを特定しました。その後の構造最適化により化合物 AJ 2-30 が開発され、優れた阻害が実証されただけでなく、光架橋後の修飾後の主な標的が SLC15A4 であることが確認されました。さらなる研究により、AJ 2-30は、SLC15A4の安定性を低下させ、リソソーム経路を介してその分解を誘導し、TLR 7-9およびNODの活性化を効果的に阻害することにより、強力な抗炎症効果を発揮することが明らかになった。この研究は、顕著な抗炎症活性を持つ SLC15A4 阻害剤の先駆者として成功しただけでなく、新規抗炎症薬の開発への道も切り開きました。
研究ルート
実験プロセス
1. SLC15A4 阻害剤をスクリーニングするための完全に機能化されたフラグメント (FFF) プローブ ライブラリー戦略。
著者らは、完全官能化フラグメント（FFF）プローブライブラリーを使用してSLC15A4阻害剤をスクリーニングすることから研究を開始した。この FFF は 2 つのコンポーネントで構成されます。1 つは SLC15A4 を標的とするように設計された錠剤フラグメントを含む分子認識グループ、もう 1 つは SLC15A4 を視覚化するための二重アクリミジン基とアルキン基を特徴とする光架橋濃縮グループです。著者らは、化学プロテオミクスワークフローを利用して、このFFFプローブライブラリーが細胞内のSLC15A4に結合することを確認し、FFFプローブがTLR9刺激細胞内のIFN-αレベルを減衰できるかどうかを評価した。結果は、SLC15A4に結合するすべてのFFFプローブの中で、FFF-21がIFN-αレベルを阻害する最も高い能力を示し、その標識を含まない類似体であるFFF-21cも同様の阻害効果を示すことが実証されました。
2. SLC15A4 阻害剤の光架橋修飾。
化合物 FFF-21c の最初の選択に続いて、著者らはその構造の最適化を進めました。 FFF-21c のいくつかの類似体の合成を通じて、彼らは AJ 2-30 が最も強力な阻害剤であることを特定しました。光架橋技術を利用して、標的との相互作用を確認した。その後、著者らは、ABPP の直接標識法と間接競合法の両方を細胞サーマルシフト分析 (CETSA) とともに利用して、SLC15A4 が AJ 2-30 の主要な標的であることを明確に確立しました。
3. 抗炎症機構は、AJ 2-30 が SLC15A4 の安定性を破壊することを明らかにしています。
AJ 2-30のSLC15A4への結合とその阻害効果を確認した後、著者らはAJ 2-30の抗炎症機構を解明するために一連の生化学実験を実施した。その結果、AJ 2-30はSLC15A4タンパク質を不安定化することでリソソーム媒介分解を誘導し、それによって免疫細胞におけるTLR 7-9およびNODの活性化をSLC15A4依存的に阻害することが明らかになった。これは、炎症性疾患および自己免疫疾患の治療における AJ 2-30 の可能性を強調しています。
要約すると、この研究は化学プロテオミクス技術を巧みに利用して、顕著な抗炎症活性を持つ強力な SLC15A4 阻害剤である AJ 2-30 を同定しました。この化合物は、SLC15A4 の安定性と、抗原提示および炎症シグナル伝達経路における SLC15A4 の役割を特異的に標的とすることにより、動物モデルにおいて顕著な有効性を示します。この極めて重要な進歩は、抗炎症治療標的についての理解を高めるだけでなく、さまざまな炎症性疾患や自己免疫疾患に対する新規治療薬の将来の開発のための強固な基盤を築くものでもあります。さらなる研究と臨床検証により、これらの新しい SLC15A4 阻害剤は、より正確で効果的な治療オプションを多数の患者に提供できるようになり、それによって世界の健康に大きな影響を与えることができます。