-
Chemoproteomische profilering van eiwitdoelen voor niet-covalente geneesmiddelen met kleine moleculen
Niet-covalente interacties, zoals waterstofbruggen en π-π-stapeling, kunnen worden verstoord als gevolg van eiwitdenaturatie. Om deze uitdaging aan te pakken, maakt het ChomiX-platform gebruik van fotoaffiniteitslabeling, een beproefde techniek voor het nauwkeurig bevestigen van “chemische labels” aan de actieve plaats van een eiwit. Bovendien transformeert ChomiX's innovatieve in situ chemische crosslinkingstrategie voorbijgaande niet-covalente eiwitinteracties in covalente en permanente chemische bindingen. Door gebruik te maken van een chemische sonde die is gefunctionaliseerd met zowel fotoaffiniteit als bioorthogonale groepen, heeft het chemoproteomics-platform van ChomiX zijn effectiviteit aangetoond bij het succesvol uitvissen van eiwitdoelen in cellysaten, weefsels en levende cellen. Het spectrum van bioactieve geneesmiddelen met kleine moleculen die op het platform worden toegepast, omvat een verscheidenheid aan verbindingen, waaronder endogene metabolieten, natuurlijke producten en niet-covalente synthetische moleculen.
-
Competitieve chemoproteomische profilering van eiwitdoelen voor covalente geneesmiddelen met kleine moleculen
Net als bij niet-covalente geneesmiddelen is de directe pulldown-strategie door gebruik te maken van chemische probes gefunctionaliseerd met reportergroepen ook met succes aangetoond voor covalente geneesmiddelen met kleine moleculen. Het is echter vermeldenswaard dat sommige covalente geneesmiddelen intolerant zijn voor chemische modificaties als gevolg van verlies aan bioactiviteit of synthetische ontoegankelijkheid. Bovendien is de gevormde covalente binding gewoonlijk onstabiel tijdens MS-detectie.
Competitieve chemoproteomische strategie is een ideaal alternatief, dat gebruik maakt van een universele, op activiteit gebaseerde probe voor eiwitlabeling. Er zijn specifieke chemische probes ontwikkeld om te reageren met cysteïne-, lysine-, serine- en histidineresiduen. In principe kan het aminozuurresidu, als het eenmaal is ingenomen door een covalent klein molecuul, niet door de probe worden gemerkt. Als gevolg hiervan konden de ON- en OFF-doelen uitgebreid worden geïdentificeerd door deze competitieve strategie met de resolutie van aminozuren.
-
Chemoproteomische ontdekking van nieuwe leadstructuren voor ondrugbare doelwitten
Chemoproteomische ontdekking van nieuwe hoofdstructuren voor niet-mediceerbare doelwitten Technische achtergrond Momenteel zijn slechts ongeveer 800 eiwitten het doelwit van door de FDA goedgekeurde medicijnen, en een groot aantal ziektegerelateerde doelwitten zijn “niet-mediceerbaar”. Omdat momenteel de meeste technologieën afhankelijk zijn van gezuiverde eiwitten. De komst van chemproteomics heeft een revolutie teweeggebracht in de ontdekking van geneesmiddelen, van gezuiverde eiwitten tot levende cellen. Het is in staat om de interacties tussen kleine moleculen en...
