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Semelhante aos medicamentos não covalentes, a estratégia de pulldown direto usando sondas químicas funcionalizadas com grupos repórteres também foi demonstrada com sucesso para medicamentos covalentes de pequenas moléculas.Contudo, vale ressaltar que alguns fármacos covalentes são intolerantes a modificações químicas devido à perda de bioatividade ou inacessibilidade sintética.Além disso, a ligação covalente formada é geralmente instável durante a detecção de MS.

A estratégia quimioproteômica competitiva é uma alternativa ideal, que utiliza uma sonda universal baseada em atividade para rotulagem de proteínas.Sondas químicas específicas foram desenvolvidas para reagir com resíduos de cisteína, lisina, serina e histidina.Em princípio, uma vez ocupado por uma pequena molécula covalente, o resíduo de aminoácido não pode ser marcado pela sonda.Como resultado, os alvos ON e OFF poderiam ser identificados de forma abrangente por esta estratégia competitiva com a resolução de aminoácidos.