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Semelhante aos medicamentos não covalentes, a estratégia de pulldown direto usando sondas químicas funcionalizadas com grupos repórteres também foi demonstrada com sucesso para medicamentos covalentes de pequenas moléculas. Contudo, vale ressaltar que alguns fármacos covalentes são intolerantes a modificações químicas devido à perda de bioatividade ou inacessibilidade sintética. Além disso, a ligação covalente formada é geralmente instável durante a detecção de MS.

A estratégia quimioproteômica competitiva é uma alternativa ideal, que utiliza uma sonda universal baseada em atividade para rotulagem de proteínas. Sondas químicas específicas foram desenvolvidas para reagir com resíduos de cisteína, lisina, serina e histidina. Em princípio, uma vez ocupado por uma pequena molécula covalente, o resíduo de aminoácido não pode ser marcado pela sonda. Como resultado, os alvos ON e OFF poderiam ser identificados de forma abrangente por esta estratégia competitiva com a resolução de aminoácidos.