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Identificação de bolsas de ligação para medicamentos não covalentes de moléculas pequenas
No processo de desenvolvimento de medicamentos de moléculas pequenas, a compreensão do modo de ligação entre os medicamentos e as proteínas alvo é crucial para elucidar os mecanismos dos medicamentos e orientar a otimização estrutural subsequente. Técnicas de biologia estrutural, como cristalografia de raios X, microscopia crioeletrônica (crio-EM) e ressonância magnética nuclear (NMR), tornaram-se ferramentas essenciais para determinar modelos de ligação de medicamentos. Particularmente, as estruturas cocristalinas de proteína-fármaco de alta resolução facilitaram muito a otimização da estrutura do medicamento.
No entanto, a elucidação da estrutura proteica, especialmente para alvos proteicos de membrana, como GPCRs e canais iônicos, tem sido um desafio assustador na pesquisa em ciências biológicas. Este processo envolve múltiplas etapas, incluindo expressão e purificação de proteínas, triagem de condições para cristalização de fármaco-proteína, coleta de dados de cristais e análise, que não são apenas demoradas, mas também caras.
No nível celular, estudar diretamente o modo de ação entre medicamentos e proteínas alvo pode ajudar a evitar alterações na estrutura da proteína durante a purificação e resultados falso-positivos que podem surgir de sistemas tampão artificiais e altas concentrações de proteína-fármaco. A Chomix está comprometida em fornecer serviços completos, utilizando tecnologias avançadas para enfrentar os desafios de determinar a interação entre medicamentos de moléculas pequenas e proteínas-alvo das células, fornecendo assim forte suporte técnico aos esforços de desenvolvimento de medicamentos dos clientes.
Plataforma Técnica
A Chomix fornece serviços de proteômica química utilizando sondas químicas fotorreativas biologicamente ativas (com atividade semelhante às moléculas de medicamentos). Essas sondas são incubadas com células ou tecidos relevantes para a doença em concentrações de medicamentos fisiologicamente relevantes, seguidas por tecnologia de foto-reticulação rápida in situ para converter interações não covalentes entre sondas de moléculas de medicamentos e alvos proteicos em interações covalentes. Posteriormente, através de etapas como enriquecimento de proteínas alvo, digestão enzimática para liberar segmentos peptídicos não modificados e enriquecimento seletivo de segmentos peptídicos modificados por sonda de moléculas de fármaco, combinado com espectrometria de massa de alta resolução de biomoléculas, as informações da sequência peptídica podem ser rapidamente determinadas. Finalmente, ferramentas de acoplamento molecular são empregadas para obter rapidamente modelos de ligação de medicamentos com proteínas alvo, fornecendo suporte robusto para pesquisas subsequentes em química medicinal.
Nossas vantagens
1. Excelência Técnica: Equipe experiente, publicações em periódicos de primeira linha e serviços confiáveis do setor.
2. Tecnologia Central de Patentes: Patentes exclusivas e hardware avançado para suporte ao desenvolvimento inicial de medicamentos.
3. Serviço completo: Abrangendo design de sonda, síntese, descoberta de alvos, análise de bioinformática e feedback de progresso oportuno para satisfação do cliente.
4. Gestão rigorosa da qualidade: A certificação ISO9001 garante relatórios confiáveis e autênticos.
Nosso serviço
| Projeto | Identificação de bolsas de ligação para medicamentos não covalentes de moléculas pequenas |
| Amostra | Proteína pura, lisado celular, células vivas, tecido doente, sangue, bactérias, tecido vegetal |
| Plataforma de Hardware | Pulverizador de células ultrassônicas sem contato, sistema de imagem ChemiDoc MP, espectrômetro de massa Orbitrap Fusion Lumos Tribrid/Orbitrap Exploris 480/Q Exactive HF-X/timsTOF Pro 2 |
| Duração do Projeto | 2-4 semanas |
| Entregáveis | Relatório do Projeto (incluindo procedimentos experimentais, gráficos de análise de dados, resultados de análises de bioinformática) |
| Preço | Clique para consultar |
Estudo de caso
O alvo da molécula B do medicamento candidato é uma proteína multitransmembrana com múltiplas bolsas de ligação ao medicamento. Apesar das múltiplas tentativas utilizando métodos de biologia estrutural, como raios X e crio-EM, não foi possível obter um modelo de ligação entre a molécula do fármaco e a proteína alvo.
Com base na estrutura e atividade da molécula B do medicamento candidato, nossa empresa projetou e sintetizou uma sonda química fotorreativa, a Sonda B, compreendendo grupos fotorreativos e bioortogonais. Utilizando a plataforma de descoberta de alvos proteômicos químicos mencionada acima, as proteínas alvo foram primeiro validadas em linhas celulares relevantes para a atividade da molécula candidata a medicamento B. Posteriormente, aproveitando a tecnologia de identificação de bolso de ligação de medicamento não covalente baseada em espectrometria de massa, os segmentos peptídicos espacialmente adjacentes para as bolsas de ligação ao medicamento foram determinadas e um modelo de ligação ao medicamento-proteína foi fornecido.
Os ensaios de imunotransferência revelaram que a molécula candidata a medicamento B compete eficazmente com os sinais de marcação da sonda nas células, indicando ligação direta entre a molécula candidata a medicamento e a proteína alvo.
Como as sondas químicas só podem reticular com segmentos peptídicos em estreita proximidade espacial, a sequência CLPFIIGCNPTILHVHELYIR foi identificada através de espectrometria de massa de alta resolução em tandem para determinar os segmentos peptídicos reticulados.
