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Descoberta quimioproteômica de novas estruturas de chumbo para alvos indrogáveis
Antecedentes Técnicos
Atualmente, apenas cerca de 800 proteínas foram alvo de medicamentos aprovados pela FDA, e um grande número de alvos relacionados a doenças são “invencíveis”.Porque, actualmente, a maioria das tecnologias depende de proteínas purificadas.O advento da quimioproteômica revolucionou a descoberta de medicamentos, desde proteínas purificadas até células vivas.É capaz de analisar quantitativamente as interações entre pequenas moléculas e proteínas na escala do proteoma humano.Agora, a descoberta de estruturas covalentes contra resíduos de aminoácidos específicos de alvos proteicos, tais como cisteína, lisina, metionina e tirosina, foi demonstrada em lisados celulares e células vivas.A ChomiX aproveitará sua própria plataforma quimioproteômica para romper rapidamente as barreiras de alvos “invencíveis”.
Vantagens Técnicas
Recursos técnicos da plataforma
A plataforma DIA-ABPP foi projetada para descobrir ligantes covalentes que envolvem alvos proteicos através de reações covalentes com o grupo tiol de resíduos de cisteína.Uma vez que os resíduos ativos de cisteína das proteínas são ocupados preferencialmente por moléculas covalentes, o rótulo da sonda universal que reage especificamente com o grupo tiol será competido.Em combinação com técnicas proteômicas quantitativas baseadas em DIA, as intensidades dos peptídeos marcados com sonda entre a molécula covalente e o grupo de controle puderam ser quantificadas.Estas diferenças de sinal representam as taxas de ocupação de moléculas covalentes contra as suas proteínas de ligação.Ao contrário das estratégias tradicionais de triagem de alvo único, a plataforma DIA-ABPP permite a análise quantitativa de interações entre eletrófilos de fragmentos e quase todas as proteínas em células vivas com a resolução de resíduos de aminoácidos, o que melhora muito a eficiência e reduz o risco para o projeto de descoberta de estruturas líderes de alto rendimento .
Fluxo de trabalho de triagem de compostos de chumbo covalente
Recurso 1
Nossa biblioteca de moléculas semelhantes a medicamentos contém uma variedade de grupos reativos (ogivas) caracterizados por reatividade eletrofílica moderada, como acrilamida, cloroacetamida e alcinamida.Essas moléculas apresentam farmacóforos estruturalmente diversos que estão em conformidade com a Regra dos Cinco de Lipinski.
Recurso 2
Atualmente, a biblioteca de alvos proteicos capturados pela sonda química específica para tiol cobre 39.962 locais de cisteína de 12.421 proteínas, incluindo quinase, fosfatase, ligases e fatores de transcrição.A biblioteca permanece continuamente atualizada, garantindo acesso às informações mais recentes sobre alvos e locais específicos.Informações detalhadas sobre alvos e locais específicos estão disponíveis no link abaixo.
Recurso 3
Numa única experiência de rastreio, a plataforma é capaz de quantificar o envolvimento alvo de pequenas moléculas (A2-H6) contra todas as proteínas marcadas em todo o proteoma.A figura acima mostra a ocupação de locais de alvos clinicamente importantes selecionados por moléculas covalentes.Quanto mais escura a cor, maior a ocupação das moléculas nas bolsas de ligação, incluindo sítios ortostéricos e alostéricos (o asterisco indica que a taxa de ocupação é superior a 80%).Assim, a afinidade e a seletividade de cada molécula podem ser avaliadas simultaneamente para posterior otimização da estrutura.