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Interações Pequenas Molécula-Proteína
As proteínas, como participantes diretos e executores das atividades vitais, representam alvos cruciais para a terapia de doenças. Drogas de moléculas pequenas (compostos orgânicos normalmente com peso molecular inferior a 1000 Da) exercem efeitos terapêuticos eficazes modulando finamente as atividades, abundâncias e interações das proteínas. Os medicamentos comuns de moléculas pequenas incluem produtos naturais e seus derivados (por exemplo, monômeros de ervas), bem como medicamentos sintetizados quimicamente. Ao entrar no corpo humano, essas drogas exercem seus efeitos terapêuticos ligando-se a proteínas alvo dentro das células ou externamente. Portanto, compreender como os medicamentos de moléculas pequenas se ligam às proteínas alvo é particularmente crucial no desenvolvimento de medicamentos, especialmente em ambientes fisiológicos complexos, como células vivas, sangue e tecidos doentes. A análise aprofundada da interação entre medicamentos de moléculas pequenas e proteínas não só permite a identificação precisa dos alvos dos medicamentos, mas também revela os mecanismos moleculares de ação dos medicamentos e os potenciais efeitos fora do alvo. Além disso, mantém a promessa de descobrir novos alvos terapêuticos, proporcionando assim estratégias mais ricas para o tratamento de doenças.
Além de medicamentos de moléculas pequenas, metabólitos endógenos de moléculas pequenas dentro dos organismos, como ATP, colesterol, ácidos biliares, ácido araquidônico e ácido retinóico, participam na regulação de muitas vias de sinalização importantes e atividades proteicas, interagindo com proteínas, incluindo proteínas de transporte, membrana receptores, fatores de transcrição e enzimas metabólicas. Nos últimos anos, a interação entre os metabólitos da microbiota intestinal e as células hospedeiras emergiu como um ponto importante de pesquisa. Portanto, a investigação minuciosa e o mapeamento das redes de interação entre metabólitos e proteínas em ambientes celulares, especialmente em estados de doença, são de importância significativa para a compreensão dos processos vitais e o tratamento de doenças.
A proteômica química, como um ramo significativo da biologia química, tem sido amplamente empregada na pesquisa da função proteica, na identificação de alvos de fármacos de moléculas pequenas e na triagem de novas estruturas de fármacos. Esta plataforma tecnológica utiliza uma variedade de sondas químicas funcionalmente diversas, combinadas com proteômica, com o objetivo de elucidar os mecanismos de interação entre pequenas moléculas e proteínas em condições fisiológicas (como células vivas, sangue, tecidos, etc.). Vale ressaltar que, comparado aos sistemas de proteínas purificadas, o uso de sistemas de células vivas é uma característica importante da proteômica química. Ele permite uma representação realista da distribuição de alvos para medicamentos de moléculas pequenas, metabólitos endógenos, etc., dentro de proteomas complexos, até mesmo ao nível dos locais de resíduos de aminoácidos.
A Chomix oferece serviços de análise profissional para interações entre moléculas pequenas e proteínas, capacitando você a se aprofundar em possíveis alvos de medicamentos e aprimorar sua compreensão dos mecanismos moleculares dos medicamentos e dos possíveis efeitos colaterais. Nossa equipe de especialistas possui ampla experiência em pesquisa proteômica química e selecionará os métodos mais adequados e confiáveis para você, eliminando quaisquer preocupações sobre desafios técnicos e facilitando o avanço de sua pesquisa sem esforço.
Serviço Técnico
1. Identificação de alvos diretos para medicamentos não covalentes de pequenas moléculas
A maioria dos medicamentos de moléculas pequenas interagem com proteínas alvo através de ligação não covalente, formando interações dinâmicas e reversíveis com resíduos de aminoácidos em bolsas de ligação através de ligações de hidrogênio, empilhamento π-π, interações hidrofóbicas, etc. drogas não covalentes de pequenas moléculas de proteomas complexos representam desafios significativos. Para resolver isso, a Chomix desenvolveu uma plataforma de identificação de alvos proteômicos químicos baseada em fotosondas. Esta plataforma captura com precisão a ligação dinâmica entre pequenas moléculas e proteínas em células vivas e consegue separação e enriquecimento, identificando assim de forma abrangente alvos diretos para medicamentos não covalentes de pequenas moléculas em nível proteômico.
2. Identificação de bolsas de ligação para medicamentos não covalentes de pequenas moléculas
No processo de desenvolvimento de medicamentos de moléculas pequenas, é crucial primeiro determinar a informação de ligação entre o medicamento e a proteína e, em seguida, especificar a qual bolsa específica na superfície da proteína o medicamento se liga e como se liga. Esta informação é essencial para a posterior otimização da estrutura do medicamento. Além das abordagens clássicas de biologia estrutural, a Chomix também desenvolveu uma plataforma tecnológica avançada de proteômica química baseada em espectrometria de massa de alta resolução. Esta plataforma pode identificar peptídeos de ligação para medicamentos não covalentes de moléculas pequenas nos níveis proteico e até mesmo celular, auxiliando assim na abordagem desta questão crítica no desenvolvimento inicial de medicamentos.
3. Análise quantitativa da ocupação e seletividade de alvos de drogas covalentes de pequenas moléculas
Drogas covalentes referem-se a drogas que formam ligações covalentes estáveis com resíduos de aminoácidos em bolsas de ligação em proteínas alvo, como aquelas que se ligam a cisteína, lisina, serina, etc. Drogas covalentes comuns incluem aspirina, osimertinib, zebularina, bem como produtos naturais como artemisinina e artesunato. Nas células vivas, os fármacos covalentes podem ligar-se de forma estável e ocupar resíduos de aminoácidos específicos nas proteínas alvo. Aproveitando esta característica, a Chomix desenvolveu com sucesso uma plataforma proteômica química baseada em uma sonda universal. Esta plataforma permite a análise quantitativa da ocupação do local alvo para medicamentos covalentes de pequenas moléculas, até o nível de resíduos de aminoácidos. Além disso, ao analisar informações de ocupação de mais de 10.000 locais de resíduos de aminoácidos, ele pode determinar a seletividade do alvo em diferentes concentrações de medicamentos, fornecendo uma orientação poderosa para o desenvolvimento inicial de medicamentos.
4. Identificação e análise de seletividade de alvos degradadores de proteínas
Como um novo tipo de medicamento, as quimeras direcionadas à proteólise (PROTACs) diferem dos inibidores ou ativadores tradicionais de pequenas moléculas. Eles subvertem o conceito convencional de desenvolvimento "orientado para a ocupação" na química medicinal, utilizando o sistema endógeno ubiquitina-proteassoma (UPS) para degradar especificamente proteínas causadoras de doenças, especialmente aquelas consideradas alvos "indestrutíveis". Portanto, a identificação quantitativa de alvos de drogas degradadoras de proteínas e sua seletividade em todo o nível do proteoma é crucial para o desenvolvimento inicial de tais drogas. A Chomix desenvolveu com sucesso diversas plataformas de tecnologia de proteômica química quantitativa capazes de analisar qualitativa e quantitativamente mais de 5.000 proteínas em linhagens celulares individuais, fornecendo análises abrangentes e aprofundadas da seletividade do alvo.
