Продукты
Идентификация прямых мишеней для нековалентных низкомолекулярных лекарств
В области разработки лекарств от болезней низкомолекулярные препараты, несомненно, играют решающую роль. Согласно недавней статистике, среди 854 белков-мишеней человека, на которые нацелены лекарства, одобренные FDA, ошеломляющие 84% соответствуют низкомолекулярным лекарствам. Примечательно, что только 665 из этих мишеней были успешно разработаны с помощью низкомолекулярных препаратов (источник: https://www.proteinatlas.org/humanproteome/tissue/druggable). Маломолекулярные препараты могут взаимодействовать с белками-мишенями посредством нековалентных и ковалентных механизмов. Подавляющее большинство взаимодействий между низкомолекулярными лекарственными средствами и белками-мишенями происходит нековалентным образом, образуя динамические и обратимые взаимодействия с аминокислотными остатками в связывающих карманах посредством таких механизмов, как водородные связи, π-π-стекирование и гидрофобные взаимодействия. Таким образом, стабилизация обогащения и выделение белков, связанных нековалентными низкомолекулярными лекарственными средствами, из сложных протеомов представляет собой весьма сложную задачу.
Чтобы решить эту проблему, Chomix разработала технологическую платформу химической протеомной идентификации целей на основе фотозондов. Эта платформа точно фиксирует динамическое связывание между малыми молекулами и белками в живых клетках и обеспечивает разделение и обогащение, всесторонне идентифицируя прямые мишени для нековалентных низкомолекулярных лекарств на протеомном уровне.
Техническая платформа
Платформа идентификации целей химической протеомики, основанная на фотозондах, включает в себя такие ключевые этапы, как разработка зондов, синтез, оценка активности, маркировка, обогащение белками и анализ данных. Нековалентные низкомолекулярные лекарства, включая синтетические, растительные соединения, натуральные вещества и метаболиты, можно модифицировать в фотореактивные зонды. Эти зонды при связывании с мишенями внутри клеток образуют стабильные ковалентные взаимодействия, позволяющие селективное обогащение и идентификацию белков-мишеней с низким содержанием. В сочетании с различными экспериментальными установками этот подход обеспечивает комплексную количественную оценку белков-мишеней, объясняет механизмы, открывает новые мишени и ускоряет разработку лекарств благодаря более глубокому пониманию.
Наши преимущества
1. Техническое совершенство: опытная команда, ведущие журнальные публикации и авторитетные отраслевые услуги.
2. Основная патентная технология: эксклюзивные патенты и передовое оборудование для поддержки ранней разработки лекарств.
3. Комплексное обслуживание: охватывает разработку зондов, синтез, обнаружение целей, биоинформатический анализ и своевременную обратную связь о ходе работы для удовлетворения потребностей клиентов.
4. Строгий контроль качества: сертификация ISO9001 гарантирует достоверность и достоверность отчетов.
Наш сервис
| Проект | Идентификация прямых мишеней для нековалентных низкомолекулярных лекарств |
| Образец | Чистый белок, клеточный лизат, живые клетки, больные ткани, кровь, бактерии, растительные ткани. |
| Аппаратная платформа | Бесконтактный ультразвуковой измельчитель клеток, система визуализации ChemiDoc MP, масс-спектрометр Orbitrap Fusion Lumos Tribrid/Orbitrap Exploris 480/Q Exactive HF-X/timsTOF Pro 2 |
| Продолжительность проекта | 4-8 недель |
| Результаты | Отчет о проекте (включая экспериментальные процедуры, диаграммы анализа данных, результаты биоинформатического анализа) |
| Цена | Нажмите, чтобы проконсультироваться |
Тематическое исследование
В ходе процесса скрининга лекарственных средств с использованием технологии скрининга жизнеспособности клеток было обнаружено, что соединение А оказывает значительное ингибирующее действие на клетки-мишени. Для дальнейшей идентификации целевых белков на молекулярном уровне, расшифровки механизма его действия и изучения потенциальных новых мишеней наша компания разработала и синтезировала фотореактивный зонд Probe A (включающий фотореактивные и биоортогональные группы) на основе структуры и характеристик активности соединения A. Используя технологическую платформу химической протеомики, мы применили методы флуоресцентного мечения и масс-спектрометрии для идентификации целевого белка в клеточных линиях, имеющих отношение к активности. В сочетании с методами биоинформатического анализа мы углубились в механизм действия соединения А и связанных с ним новых целевых белков.
На основании анализа флуоресцентного геля эксперимента по мечению, Зонд А эффективно метит белки, и сигнал мечения может в значительной степени конкурировать с соединением А. Это указывает на то, что Зонд А имеет такое же целевое покрытие, что и соединение А, что делает его подходящим инструментом химического зонда для последующее обнаружение цели.
График «Вулкан» иллюстрирует результаты эксперимента «Зонд А по сравнению с ДМСО (Прямой), где 114 белков (выделены красным на верхнем графике) были значительно обогащены зондом А. В эксперименте «Зонд А» по сравнению с (А+зонд А) (конкуренция) В эксперименте 38 белков (выделены красным на нижнем графике) были помечены зондом А и в значительной степени конкурировали с исходным соединением А. В этих двух экспериментах было получено 32 белка с высокой достоверностью связывания с соединением А (n = 3, соотношение ≥ 2, p -значение ≤ 0,05). Анализ GO Biological Pathway 32 белков с высокой достоверностью связывания с соединением A выявил значительное обогащение сигнальных путей, таких как отток фосфолипидов, негативная регуляция активности липазы и регуляция транспорта стеринов, что соответствует фенотипу.
