Mahsulotlar
To'g'ri kelmaydigan maqsadlar uchun yangi qo'rg'oshin tuzilmalarining kemoproteomik kashfiyoti
Texnik ma'lumot
Hozirgi vaqtda faqat ~ 800 ta oqsil FDA tomonidan tasdiqlangan dorilar tomonidan nishonga olingan va kasallik bilan bog'liq bo'lgan ko'plab maqsadlar "davolab bo'lmaydi". Chunki, hozirgi vaqtda ko'pgina texnologiyalar tozalangan oqsillarga tayanadi. Ximproteomikaning paydo bo'lishi tozalangan oqsillardan tirik hujayralargacha bo'lgan dori-darmonlarni kashf qilishda inqilob qildi. U inson proteomasi shkalasidagi kichik molekulalar va oqsillar o'rtasidagi o'zaro ta'sirlarni miqdoriy jihatdan tahlil qilishga qodir. Endi sistein, lizin, metionin va tirozin kabi oqsil maqsadlarining o'ziga xos aminokislotalar qoldiqlariga qarshi kovalent tuzilmalarning kashfiyoti hujayra lizatlari va tirik hujayralarda ko'rsatildi. ChomiX o'zining kimyoproteomik platformasidan foydalanib, "davolab bo'lmaydigan" maqsadlar to'siqlarini tezda engib o'tadi.
Texnik afzalliklari
Platformaning texnik xususiyatlari
DIA-ABPP platformasi sistein qoldiqlarining tiol guruhi bilan kovalent reaktsiyalar orqali oqsil nishonlarini jalb qiluvchi kovalent bog'lovchilarni aniqlash uchun mo'ljallangan. Proteinlarning faol sistein qoldiqlarini kovalent molekulalar afzal ko'rgandan so'ng, tiol guruhi bilan maxsus reaksiyaga kirishadigan universal zondning yorlig'i raqobatlashadi. DIAga asoslangan miqdoriy proteomika usullari bilan birgalikda kovalent molekula va nazorat guruhi o'rtasidagi zond bilan belgilangan peptidlarning intensivligini aniqlash mumkin edi. Ushbu signal farqlari kovalent molekulalarning bog'lovchi oqsillariga nisbatan ishg'ol qilish tezligini ifodalaydi. An'anaviy yagona maqsadli skrining strategiyalaridan farqli o'laroq, DIA-ABPP platformasi aminokislotalar qoldig'ining rezolyutsiyasi bilan parcha elektrofillari va tirik hujayralardagi deyarli barcha oqsillar o'rtasidagi o'zaro ta'sirlarni miqdoriy tahlil qilish imkonini beradi, bu samaradorlikni sezilarli darajada oshiradi va yuqori o'tkazuvchanlikdagi etakchi tuzilmalarni kashf qilish loyihasi uchun xavfni kamaytiradi. .
Kovalent qo'rg'oshin birikmasini skriningning ish jarayoni
Xususiyat 1
Dori-darmonga o'xshash molekulalar kutubxonamiz akrilamid, xloroasetamid va alkinamid kabi engil elektrofil reaktivligi bilan tavsiflangan turli xil reaktiv guruhlarni (urush kallaklarini) o'z ichiga oladi. Ushbu molekulalar Lipinskiyning beshlik qoidasiga mos keladigan turli xil tuzilmaviy farmakoforlarga ega.
Xususiyat 2
Hozirgi vaqtda tiolga xos kimyoviy zond tomonidan olingan oqsil maqsadlari kutubxonasi 12421 oqsildan, jumladan kinaz, fosfataza, ligazalar va transkripsiya omillaridan 39962 ta sistein joylarini qamrab oladi. Kutubxona doimiy ravishda yangilanib turadi, bu esa aniq maqsadlar va saytlar bo'yicha so'nggi ma'lumotlarga kirishni ta'minlaydi. Muayyan maqsadlar va saytlar haqida batafsil ma'lumotni quyidagi havola orqali olishingiz mumkin.
Xususiyat 3
Bitta skrining eksperimentida platforma kichik molekulalarning (A2-H6) butun proteomadagi barcha etiketli oqsillarga nisbatan maqsadli ulanishini miqdoriy aniqlashga qodir. Yuqoridagi rasmda kovalent molekulalar tomonidan tanlangan klinik ahamiyatga ega bo'lgan ob'ektlarning joylashishi ko'rsatilgan. Rang qanchalik quyuqroq bo'lsa, molekulalarning bog'lanish cho'ntaklariga, shu jumladan ortosterik va allosterik joylarga joylashishi shunchalik yuqori bo'ladi (yulduzcha to'ldirish darajasi 80% dan yuqori ekanligini ko'rsatadi). Shunday qilib, har bir molekulaning yaqinligi va selektivligi strukturani keyingi optimallashtirish uchun bir vaqtning o'zida baholanishi mumkin.
