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化學蛋白質體學發現不可成藥標靶的新先導結構
技術背景
目前，FDA核准的藥物僅針對約800種蛋白質，大量與疾病相關的標靶是「不可成藥的」。因為，目前大多數技術都依賴純化的蛋白質。化學蛋白質體學的出現徹底改變了從純化蛋白質到活細胞的藥物發現。它能夠定量分析人類蛋白質體規模中小分子和蛋白質之間的相互作用。現在，針對蛋白質標靶的特定胺基酸殘基（例如半胱氨酸、離胺酸、蛋胺酸和酪胺酸）的共價結構的發現已在細胞裂解物和活細胞中得到證實。ChomiX將利用自有的化學蛋白質體學平台，快速突破「不可成藥」標靶的障礙。
技術優勢
平台技術特點
DIA-ABPP 平台旨在發現透過與半胱氨酸殘基的硫醇基團發生共價反應來接合蛋白質標靶的共價結合劑。一旦蛋白質的活性半胱氨酸殘基被共價分子優先佔據，與硫醇基團特異性反應的通用探針的標記就會被競爭。結合基於DIA的定量蛋白質組學技術，可以定量共價分子和對照組之間探針標記的勝肽的強度。這些訊號差異代表共價分子對其結合蛋白的佔據率。與傳統的單靶點篩選策略不同，DIA-ABPP平台能夠以胺基酸殘基的分辨率定量分析片段親電子試劑與活細胞中幾乎所有蛋白質之間的相互作用，這大大提高了高通量先導結構發現專案的效率並降低了風險。
共價先導化合物篩選的工作流程
特點1
我們的類藥物分子庫包含多種具有溫和親電反應性的反應基團（彈頭），例如丙烯醯胺、氯乙醯胺和炔醯胺。這些分子具有結構多樣的藥效團，符合利平斯基五法則。
特點2
目前，硫醇特異性化學探針捕獲的蛋白質標靶庫涵蓋了12421個蛋白質的39962個半胱氨酸位點，包括激酶、磷酸酶、連接酶和轉錄因子。該庫不斷更新，確保訪問特定目標和地點的最新資訊。有關特定目標和網站的詳細資訊可透過以下連結取得。
特點3
在單次篩選實驗中，該平台能夠量化小分子 (A2-H6) 對整個蛋白質組中所有標記蛋白質的標靶參與。上圖顯示了共價分子對選定的臨床重要標靶的位點佔用。顏色越深，分子對結合口袋的佔有率越高，包括正構和變構位點（星號表示佔有率高於80%）。因此，可以同時評估每個分子的親和力和選擇性，以進行後續的結構優化。